teszthez

Országok listájaHungarySemmelweis EgyetemÁltalános Orvostudományi KarÁltalános orvosFarmakológiaJegyzetekteszthez

A/1.

Farmakodinámia
Farmakodinámia
A farmakodinámia a gyógyszernek a szervezetben kifejtett hatásaival (hatásmechanizmus, mellékhatások mechanizmusa) foglalkozik. Ezen belül a következQket tárgyalja:
gyógyszer receptorok;
jelátviteli mechanizmusok;
egész szervezetre kifejtett hatások (hatásos dózis, toxikus dózis, letális dózis);
gyógyszerkölcsönhatások.

Gyógyszerhatás
Minden gyógyszer kötQdik valamilyen célmolekulához a szervezeten belül, de nem minden gyógyszerre igaz, hogy ún. fiziológiás receptoron fejti ki a hatását. Bizonyos gyógyszerek (pl. általános érzéstelenítQk, ozmotikus diuretikumok) fiziko-kémiai tulajdonságuk révén hatnak, ezt nem-specifikus gyógyszerhatásnak nevezzük. Mások bizonyos transzportrendszerek (ioncsatornák) vagy enzimek (kolinészteráz, karboanhidráz, monoamino-oxidáz, ciklooxigenáz) hibás szubsztrátjaként illetve gátlószereiként hatnak.
A legtöbb gyógyszer azonban specifikus fehérjemolekulákon, ún. receptorokon keresztül hat.

Fiziológiai receptorok
A receptorok fehérjemolekulák, melyek a következQképpen csoportosíthatók:
membránhoz kapcsolt receptorok
ligandfüggQ ioncsatorna (N-ACh-R, GABA-R);
G-proteinhez kötött, 7-TM receptor (adrenerg receptorok, dopamin receptor, M-ACh-R, 5-HT-R, opiát receptorok);
tirozin-kináz (inzulin-receptor);
intracelluláris receptorok
szteroid és tireoid hormonok receptorai.

Klasszikus receptorelmélet
Az elmélet szerint a receptor és ligand kapcsolata reverzibilis, az aktuális állapot a tömeghatás törvényének megfelelQen mqködik: (B = binding )
 EMBED Equation.3 
KD (disszociációs konstatns) tehát egyenlQ azzal a koncentrációval, ahol a receptorkötés 50%. Ez nem más, mint a ligand affinitása a receptorhoz, tehát értéke minél kisebb, a vegyület annál affinisabb. A KD érték teljesen független az össz-receptorszám abszolút értékétQl.
A hatás egyenesen arányos a receptorkötéssel. A hatás jelölésére az E -t használjuk. EC50 = az effektív koncentráció fele.
 EMBED Equation.3 
Úgy tqnhet, hogy EC50 = KD, de ez nem igaz, csak abban az esetben, ha µ = 1. Itt µ az ún. belsQ hatáserQsséget (intrinsic efficaty) jelöli. A belsQ hatékonyság a ligand receptor-konformációt megváltoztató képessége, melynek révén kiváltja a választ az adott rendszerben.
Ez alapján a ligand háromféle lehet:
teljes agonista: eléri az Emax-ot;
parciális agonista: maximális koncentráció mellett sem éri el az Emax-ot;
antagonista: semmilyen koncentrációban nem fejt ki hatást.
A rendszer kinetikai leírásában szereplQ f a szöveti faktort jelöli. Az a vegyület, amelyik receptortartalék nélküli szövetben parciális agonistaként viselkedik, teljes agonistaként hathat a sok fölösleges receptorral rendelkezQ szövetben, mivel gyengébb hatékonysága úgy ellensúlyozható, ha a teljes agonista hatásához szükséges receptormennyiségnél több aktiválódik.
A hatáserQsség (efficaty) nem egyenlQ a hatékonysággal (potenty). Két teljes agonista hatáserQssége megegyezik, de hatékonysága nem feltétlenül.

Antagonizmus
Az antagonizmus két mechanizmuson alapulhat:
kompetitív antagonizmus;
non-kompetitív antagonizmus.

Kompetitív antagonizmus
Ebben az esetben az agonista és az antagonista ugyanahhoz a receptorhoz, ugyanahhoz a kötQhelyhez kapcsolódik. A hatást az antagonista affinitása határozza meg.
 EMBED Equation.3 
c* = adott hatáshoz kellQ agonista koncentráció antagonista jelelétében;
c = adott hatáshoz kellQ agonista koncentráció antagonista nélkül;
Ke = ekvimoláris konstans; az az antagonista koncentráció, ami a dózis-hatás görbét kétszeresére tolja el (tulajdonképpen az antagonista affinitása).
Ha az antagonista a dózis-hatás görbét nem párhuzamosan tolja el, akkor az vagy nem kompetitív, vagy az agonista nem egy receptoron fejti ki a hatását (allosztéria).

Non-kompetitív antagonizmus
Azok az antagonista mechanizmusok, melyek nem a kötQhelyért folyó versengésen alapszanak, az eltérQ mechanizmusok alapján több csoportba sorolhatók:
allosztérikus gátlás: az antagonista úgy változtatja meg a receptor konformációját, hogy az elQnytelen az agonista-receptor kölcsönhatás számára;
irreverzibilis gátlás: a receptor végleg tönkremegy az antagonista hatására, így csökken a receptorszám, tehát csökken az Emax;
funkcionális gátlás: két ellentétes hatású agonista egymáshoz képest funkcionálisan antagonista hatást fejt ki.










Tartalék-receptor fogalma

Kicsiny irreverzibilis antagonista beadása mellett nem csökken az Emax, hanem úgy viselkedik, mintha kompetitív lenne. Csak nagyobb koncentráció mellett jelentkezik a várt hatás, tehát az Emax-hoz nem kell az összes receptort elfoglalni (az effektor molekula száma is számít).
A tartalék a receptor és az effektor számok közti különbség. A szervezet a receptor szám változtatásával tudja befolyásolni az érzékenységet.
Hyperthyreosisban a szívizom ²1-receptor denzitása fokozódik ’! up regulation .
A dopamin-rezisztens cardiogen shock kialakulásának alapja, hogy kb. 3 nap dopamin kezelés után a szívizom ²1-receptor denzitása csökken.
Krónikus ²-blokkoló kezelés alatt a ²1-receptor denzitás csökken, ezért a gyógyszer hirtelen elhagyása rebound jelenséghez vezet.
Krónikus morfin adagolás esetén a ¼-receptorok száma csökken.

Kétállapotú modell
Adott receptor két stabil konformációban létezhet, ahol R* az agonista konformációt, R pedig az antagonista konformációt jelöli. Fiziológiásan a két konformáció dinamikus egyensúlyban van.
A rendszert a következQk jellemzik:
bázis aktivitás: R* ligand nélkül is képes valamennyi hatást kifejteni;
ligand hatás: a rendszerhez adott agonista R* irányába billenti az egyensúlyt;
tiszta antagonista nem változtat a rendszeren, mert mindkét konformációhoz kapcsolódik;
inverz agonista az R konformáció irányába billenti az egyensúlyt így a bázis aktivitás csökken (pl. Naloxon).
Példa:
A GABAA receptor egy ligandfüggQ kloridcsatorna, aminek aktivitása IPSP-t vált ki a membránon.
A benzodiazepinek allosztérikusan serkentik a receptor (kloridcsatorna) mqködését.
Benzodiazepin-antagonista csak akkor tud hatást kifejteni, ha van benzodiazepin is a rendszerben. A tiszta antagonista mind az agonista, mind pedig az inverz agonista hatását gátolja.

Gyógyszerkölcsönhatások
Két gyógyszer egymással háromféle viszonyban állhat egy rendszeren belül:
közömbös;
szinergista;
additív szinergizmus (a hatások összeadódnak);
potencírozó szinergizmus (a hatás nagyobb, mint az egyszerq addíció);
antagonista (kompetitív vagy nem kompetitív).
A kölcsönhatás alapulhat farmakodinámiás mechanizmuson (több támadáspontos kifejtett hatás, kompetíció, stb.), vagy farmakokinetikai mechanizmuson (felszívódás, metabolizmus, kiürülés).
Farmakodinámiás kölcsönhatás:
NSAID + coffein ’! potencírozó szinergizmus;
opiát + naloxon ’! kompetitív antagonizmus;
amoxicillin + clavulánsav ’! potencírozó szinergizmus;
kumarin + acetilszalicilsav ’! potencírozó szinergizmus.
Farmakokinetikai kölcsönhatás:
méreganyagok + aktív szén ’! felszívódás gátolt;
barbiturátok ’! enzimindukció miatt gyorsult metabolizmus;
penicillin + PAH ’! kompetíció a vesében a transzporterért, nagy dózisú PAH elnyújtja a penicillin hatását.

A/2.
A gyógyszerek felszívódása, eloszlása.
Biológiai hozzáférhetQség (hasznosíthatóság) fogalma.

Felszívódás
A felszívódás a bejutás helyétQl a szisztémás keringésben való megjelenésig tart. Ennek megfelelQen az iv. bejuttatás 100%-os felszívódást jelent.
A gyógyszer beadási módok alapvetQen két nagy csoportba sorolhatók:
enterális adagolás;
parenterális adagolás.

1. Per os adagolás.
A gyógyszerek nagyobbik része szájon át kerül adagolásra. A felszívódási útvonal ilyenkor szájüreg ’! nyelQcsQ ’! gyomor ’! vékonybél ’! vena portae ’! máj ’! szisztémás keringés (vena cava inferior).
A felszívódás zömmel a nagy felületq vékonybélbQl történik, s annál jobb, minél lipidoldékonyabb a vegyület.
Fontos mozzanat a máj first pass mechanizmusa, ami a hatékony koncentrációt csökkenti. További jelentQs tényezQ a felszívódással kapcsolatban a terápiás követési magatartás (bizonytalan a gyógyszer bevétele) vagy a felszívódást befolyásoló tényezQk:
tetraciklinek és kétértékq kationok (pl. Ca2+);
splanchnikus keringés állapota;
kapszula sok folyadékkal kerüljön bevételre;
zsíroldékony gyógyszert étkezés közben kell bevenni (epeigény).

2. Rectalis adagolás.
Szintén enterális bejuttatást jelent, de lényeges változás az elQzQhöz képest, hogy a rectum alsó 1/3-át ellátó vénás fonat nem a porta-rendszerbe, hanem a cava-rendszerbe ömlik, így a májat kikerülve nincs first pass.
A felszívódás gyors, nagy hányad kerül a keringésbe, hányás nem befolyásolja a felszívódást.

3. Sublingualis adagolás.
Ebben az esetben sincsen first pass. A felszívódás gyors, hatékony.

4. Subcutan adagolás.
Parenterális út, vízoldékony vegyületekbQl kicsiny térfogat adható így.
A felszívódás gyors, de a fertQzésveszély nagy.
Inzulin, LMWH, adrenalin, terbutalin, subcutan implantátumok.

5. Intramuscularis adagolás.
Minden esetben érsérüléssel jár. Általában vizes oldatokat adunk, de adhatók olajos készítmények vagy kolloid szuszpenziók is. Gyors felszívódás jellemzQ, de ezt befolyásolja a keringési állapot. Nagyobb térfogatok is adhatók.
Szintén jelentQs a fertQzésveszély, tályogok kialakulásának kockázata.
Heparint tilos intramuscularisan adni.

6. Intravénás adagolás.
100%-os felszívódást jelent. Csúcskoncentráció hamar elérhetQ, sokáig fenntartható, a térfogat gyakorlatilag korlátlan.
A fertQzésveszély jelentQs.

7. Inhalációs adagolás.
Nem ugyanaz, mint a légutakban lokálisan adott készítmények (pl. ²2-izgatók, kolinolytikumok, szteroidok).
Narkotikumok adagolásának egyik jellemzQ helye. Rendkívül gyors felszívódás jellemzi, hamar kerül az artériás keringésbe, így a teljes szervezetbe a szer.

8. Transdermalis adagolás.
KülönbözQ tapaszos készítmények (nitroglycerin, nikotin, ösztrogének, fentanyl), vagy kenQcsök, oldatok. A felszívódást befolyásolja a subcutan zsírszövet mennyisége, illetve a bQr keringési állapota.

Eloszlás
A gyógyszerek a szervezeten belül a különbözQ vízterekben oszlanak meg. A vízterek lehetnek fiziológiásak és patológiásak (olyan víztér, ami normálisan nincs ’! tályog, cysta; vagy olyan ami egy élettani víztér kóros szaporulata ’! ödéma).
A fiziológiás vízterek a következQk (70 kg-os emberre):
plazma 5 liter
interstitium 10 liter
intracelluláris tér 20 liter
transzcelluláris tér 2 liter
zsírszövet 5 liter
Az eloszlási folyamat a gyógyszernek a szisztémás keringésbQl a szövetekbe való eljutása. Ezt több tényezQ befolyásolja:
kapillárisok permeabilitása;
szövetek vérellátása, perfúzió sebessége;
gyógyszerek plazma- és szövetfehérje kötQdése;
lokális pH viszonyok;
transzportmechanizmusok fajtái;
különbözQ szöveti membránok permeabilitása.
A látszólagos eloszlási térfogat (VD) mutatja meg azt a térfogatot, amiben a gyógyszer megoszlik:
 EMBED Equation.3 
A plazmakoncentráció változó lehet a gyógyszertQl függQen, ezért a látszólagos kifejezés. Ha nem egyenletes az eloszlás, akkor a Cpl kicsi is lehet.
Minél nagyobb a VD, annál kisebb a Cpl. Ez azt jelenti, hogy valahol halmozódik a szer, ami egyáltalán nem biztos, hogy a hatáshelye. A nagy VD lassú kiürülést is jelent épp a kicsiny Cpl miatt, így a felezési idQ megnyúlik.
Ha a VD < 5 liter, akkor a gyógyszer a keringésben maradt. Ha a VD < 15 liter, akkor a szer megoszlása az extracelluláris térre korlátozódik, míg a VD > 15 liter azt jelzi, hogy a megoszlás az összvíztérben következik be, vagy egy bizonyos szövetben koncentrálódik a szer (pl. zsírszövet).
Iv. adagolás után azonnal magas plazmakoncentráció érhetQ el. Ha a gyógyszer lassan oszlik el, akkor azt lassan kell beadni, mert a plazmában toxikus koncentráció érhetQ el (pl. theophyllin ’! ritmuszavar).
Az ultra rövid hatású barbiturátok (pl. tiopenthal) azonnal hatnak, de a hatásuk pár perc alatt el is múlik. Az agy gyorsan felveszi a lipidoldékony anyagot, adott koncentráció mellett a membránban bedúsulhat. KésQbb a szer megjelenik az izomban, végül a zsírszövetben.














Biológiai hasznosíthatóság
A biológiai hasznosíthatóság (bioavailability) az a fogalom, amelyet a beadott gyógyszer szisztémás keringésbe jutó részének százalékos jellemzésére használunk. Intravénás injekciót követQen a biológiai hasznosíthatóság 100% (F = 1). A paraméter kicsit csaló, mert a hatáshelyhez való eljutást nem veszi figyelembe.
Orális alkalmazás esetén a szisztémás keringést elérQ mennyiség gyógyszerrQl gyógyszerre és betegrQl betegre változik.
Nagymértékq first-pass metabolizmuson átesQ gyógyszerek orálisan szinte teljesen inaktívak lehetnek (pl. nitroglycerin, lidocain).
 EMBED Equation.3 
A/3.
A gyógyszerek biotranszformációja és kiürülése.
Enziminduktorok és enzimgátlók.

Elimináció
A gyógyszerek eliminációja (szervezetbQl való eltqnése) két mechanizmust foglal magába:
metabolizmus (biotranszformáció);
kiürülés.
A két mechanizmus aránya különbözQ, gyógyszerenként változó. A penicillin vagy a digoxin pl. metabolizáció nélkül ürül ki a szervezetbQl. A helyi érzéstelenítQk azonnal metabolizálódnak és inaktiválódnak orálisan alkalmazva.
A metabolizáció nem jelent minden esetben inaktiválódást. Metabolizáció után a következQk lehetségesek:
inaktív metabolit keletkezik (lidocain);
azonos hatású metabolit keletkezik (diazepam, procainamid);
toxikus metabolit képzQdik (CCl4, etilalkohol);
inaktív vegyületbQl keletkezik aktív metabolit (ACE-gátlók többsége).

Biotranszformáció
A metabolizmus alapvetQen két helyen történhet:
hepatikusan;
extrahepatikusan.
A felezési idQ (t½) az az idQ, amely alatt a gyógyszer koncentrációja a vérben a kiindulási érték felére csökken. Ha a plazmakoncentráció csökkenését az idQ függvényében ábrázoljuk, akkor exponenciálisan csökkenQ görbét kapunk. Ez azt jelenti, hogy bármely idQpillanatban a jelenlévQ gyógyszer konstans hányada eliminálódik idQegység alatt.
Általában az eliminációs folyamatok sebessége arányos a gyógyszer plazmakoncentrációjával:
felvétel a májba
metabolizmus;
glomerulus filtráció.
Azok a folyamatok, melyek sebessége bármely idQpillanatban a gyógyszer koncentrációjától függenek, elsQrendq kinetikával jellemezhetQk.
Azonban ha a metabolizáló enzimrendszer telítQdik, a reakciósebesség függetlenné válik a gyógyszer koncentrációjától, így a reakció nulladrendqvé válik (pl. etanol, phenytoin), így az elimináció állandó sebességgel zajlik. Nulladrendq kinetika mellett a toxikus koncentráció tovább tartható fenn, az elimináció ilyen kinetika mellett hosszabb ideig tart.
Általában elmondható, hogy a gyógyszerek 5 felezési idQ után tekinthetQk kiürültnek a szervezetbQl (3,125%-ra csökken a plazmakoncentráció).
A gyógyszer-metabolizmus fQ szerve a máj, de más szervek, mint pl. a GI traktus és a tüdQ is számottevQ metabolikus aktivitással rendelkezik.
A májba az orálisan alkalmazott gyógyszerek a vena portae rendszeren keresztül jutnak el, ahol azonnal metabolizálódik valamely hányaduk (first-pass).
A metabolizmus két általános reakciótípuson alapszik:
I. fázisú reakciók: oxidáció, redukció, hidrolízis. A folyamat célja a vegyület vízoldékonyságának növelése. Ilyenkor poláros funkciós csoport bevitele vagy szabaddá tétele történik (pl. –OH, –NH2, –SH). A reakció lehet citokrómfüggetlen (etilalkohol, lidocain) és citrokróm P450 enzimrendszerhez kötött (molekuláris O2 és NADPH függQ folyamat).
II. fázisú reakciók: ha a vegyület még nem kellQen poláros a vesében történQ gyors kiválasztáshoz, a májban még hidrofilebbé válnak, endogén vegyületekkel történQ konjugáció során (glukuronid, acetil, glutation, glicin, szulfát, metil).
Az extrahepatikus metabolizmus legfontosabb enzimei a következQk:
pszeudokolinészteráz a plazmában (prokain, kokain);
monoamino-oxidáz  MAO (monoaminok);
katechol-O-metiltranszferáz  COMT (katecholaminok).
A gyógyszer-metabolizmust számos tényezQ befolyásolja, melyek közül a legfontosabbak a következQk:
enzimindukció;
enzimgátlás;
genetikai polimorfizmus;
életkor;
metabolizáló szervek alapállapota.

Kiürülés
1. Renális exkréció.
A legtöbb gyógyszer kiválasztását a renális exkréció végzi. A gyógyszer megjelenik a glomeruláris filtrátumban, de ha az lipidoldékony, akkor passzív diffúzió révén azonnal reabszorbeálódik a vese tubulusaiban.
A gyenge savak és lúgok ionos állapotának mértéke a tubuláris folyadék pH-tól függ. A vizelet pH-jának befolyásolása bizonyos esetekben hasznos lehet a renális exkréció növelésére. Gyenge savak és bázisok aktívan szekretálódnak a proximális tubulusokban (penicillinszármazékok).

2. Biliáris exkréció.
Ebben az esetben nem a metabolit, hanem a gyógyszer ürül az epével. Ezek lipidoldékonyabbak, így visszaszívódni is jobban tudnak. Az enterohepatikus körforgás miatt a felezési idQ megnyúlik (pl. digitoxin, doxycyclin).

3. Egyéb.
Inhalációs narkotikumok, alkohol a tüdQn keresztül, egyéb szerek nyál-, verejték vagy anyatejen keresztül eliminálódnak.

Enziminduktorok, enzimgátlók
1. Enzimindukció.
Bizonyos gyógyszerek (barbiturátok, carbamazepin, etanol, rifampicin) és szennyezQ anyagok (policiklusos aromás szénhidrogének) fokozzák a gyógyszer-metabolizáló enzimek aktivitását.
A mechanizmus tisztázatlan, de a vegyületek valamilyen módon befolyásolják a specifikus DNS szekvenciákat, bekapcsolva a megfelelQ enzimek keletkezését, melyek rendszerint a citokróm P450 altípusai.
Ugyanakkor nem minden enzimindukció mikroszómális, pl. a máj alkohol-dehidrogenáza a citoplazmában található.

2. Enzimgátlás.
A gyógyszerek a citokróm P450 különbözQ formáit gátolhatják, és így csak azon gyógyszerek metabolizmusát gátolják, amelyet az adott izoenzim metabolizál.
A cimetidin számos, potenciálisan toxikus gyógyszer metabolizmusát gátolja, mint pl.: phenitoin, warfarin, theophyllin.
Az erythromycin szintén gátolja a warfarin, theophyllin, carbamazepin és digoxin aktivitását.
A/4.
Új gyógyszerek kifejlesztése.
Fázis I., II., III. és IV. klinikai gyógyszervizsgálatok jelentQsége.

Új gyógyszerek kifejlesztése
A vegyipar kialakulásával új, szintetikus vegyszereket sikerült elQállítani és ezek szqrQvizsgálata történt különbözQ betegségekben. A jelenleg forgalomban lévQ gyógyszerek egy része erQsen tisztított kivonat, mely csak az aktív összetevQt tartalmazza.
A kórélettani ismeretek bQvülésével olyan gyógyszerek kifejlesztése lett a cél, melyek a természetben és a szervezetben lévQ anyagokra hasonlít. Még késQbb tudatos fejlesztéssel egy adott receptort elfoglaló gyógyszerek fejlesztése került elQtérbe, és még ma is ez a gyógyszerek kifejlesztésének a legfontosabb útja.
Az új gyógyszerek között egyre több a peptidek száma, melyeket rekombináns DNS technológiával termelnek. Ebben az eljárásban a termékért felelQs gént elQször is azonosítják, majd beépítik egy baktérium génkészletébe.
Szinte valamennyi új gyógyszer a gyógyszeripari kutatás terméke. A folyamat jelentQs kereskedelmi kockázatot jelent, hiszen minden 1000 tanulmányozásra érdemesnek tartott molekulából mindössze 1 kerül klinikai kipróbálásra, és minden 100 klinikai vizsgálaton átfuttatott gyógyszerbQl csupán 1 kerül piacra.
Mintegy 250-400 millió dollárba kerül egy új gyógyszer kifejlesztése és mindehhez 8-15 évre van szükség.
Az új gyógyszermolekulák feltalálására három lehetQség van:
véletlen (pl. penicillin);
adott biokémiai reakcióút befolyásolásának kutatása (pl. allopurin);
screening ’! meglévQ vegyület hatásvizsgálata (ma ez a leggyakoribb).
A gyógyszervizsgálat két nagy fázisban zajlik:
preklinikai vizsgálatok
in vitro vizsgálat (enzimreakció, receptorkötés, mikroorganizmusra kifejtett hatás ’! pl. Ames-teszt vagy antibiotikumok vizsgálata);
in vivo vizsgálat állatokban több fajon (dózis-hatás összefüggés, metabolikus profil, eloszlás, akut és krónikus toxicitás);
fizikai-kémiai vizsgálatok (gazdaságos szintézis, tisztaság, formálhatóság ’! gyógyszertechnológia).
Klinikai vizsgálatok
fázis I-III.;
forgalomba hozatali procedúra;
fázis IV.;
új indikáció vizsgálata ( off label ).


Az állat-fázisban több fajon vizsgálják a szer farmakokinetikáját, farmakodinámiáját és toxicitását vizsgálják. A krónikus toxicitás tartalmazza a teratogenitást és carcinogenitást is. A toxicitást mindig vizsgálni kell iv. beadás után is, és a tervezett gyógyszerforma (pl. tabletta) bejutási módján is!
Azok a vegyületek, melyek megfelelQ terápiás hatást mutatnak és toxicitásuk nem tqnik túlzottnak, emberen történQ kipróbálásra kerülhetnek. Ennek engedélyeztetéséhez a gyógyszergyár összefoglaló tanulmányt köteles átadni az eddigi vizsgálatokról, az engedélyt kiadó hatóságnak (OGYI).
A humán vizsgálatokat négy fázisba soroljuk, ezeknek a tanulmányoknak tényleges idQtartama és mérete a gyógyszerjelölt természetétQl és a javasolt használatától függ.
A klinikai vizsgálatoknak a következQket kell bizonyítania:
emberin is van olyan hatás, mint a kísérleti állaton;
a hatásspektrum klinikailag kedvezQ;
hatás/mellékhatás arány biztonságos.

Fázis I. vizsgálatok.
A gyógyszer alapvetQ klinikai farmakológiai jellegzetességeit tanulmányozzák 50-100 egészséges önkéntesen, speciális esetekben betegeken (pl. onkológia).
A cél a klinikailag alkalmazható dózistartomány titrálása, a humán farmakokinetika és metabolizmus leírása, mellékhatás profil leírása.
A vizsgálat 9-24 hónapig tart.

Fázis II. vizsgálatok.
A gyógyszer klinikai hatásosságának vizsgálata betegeken. Kérdés, hogy adott indikációban ki lehet-e mutatni a kívánt terápiás hatást.
Cél a klinikailag hatásos dózistartomány titrálása. A vizsgálati csoport kevés, szelektált betegbQl áll, tipikus tünetekkel, egyéb, a betegséggel nem összefüggQ, a kiértékelést zavaró elváltozások nélkül.
A vizsgálat 12-24 hónapig tart.

Fázis III. vizsgálatok.
Itt történik a gyógyszer hatásosságának vizsgálata. 300-5000 betegen történik a tesztelés a megfelelQ klinikai helyzetben, és igyekeznek felmérni a szer hatásosságát, valamint a mellékhatások elQfordulásának gyakoriságát.
Minden esetben prospektív, randomizált vizsgálat. A kontroll lehet placebo vagy másik ismert, hatásos szer.
A betegek az általános gyakorlatot reprezentálják, egyéb, a betegséggel nem összefüggQ, a kiértékelést komplikáló elváltozások elQfordulhatnak.
Ebben a fázisban történik a vizsgálatoknak a speciális betegcsoportra történQ kiterjesztése is: pl. idQsek, vesebetegek.
A vizsgálat 12-36 hónapig tart.

Forgalomba hozatali engedély kiadása.
Ha mindezen vizsgálatok értékelése szerint az új gyógyszer összehasonlítva az eddigi kezelési lehetQségekkel hatékony és relatíve biztonságos, akkor a gyártó vállalat engedélyt kérhet a gyógyszer törzskönyvezésére. Az összes beterjesztett eredményt az engedélyezQ hatóság (Országos Gyógyszerészeti Intézet) gondosan elemzi, és ha valóban hatékonynak és biztonságosnak találja, akkor megadja a forgalombahozatali engedélyt.
A gyógyszer mellett rendelkezésre kell bocsátani egy alkalmazási elQírást ( label ), ami tartalmazza az indikációt, javasolt dózist, eddig megismert mellékhatásokat. A gyógyszer ekkor még csak és kizárólag olyan indikációval használható a további vizsgálatok során, amire engedélyt kapott, tehát a label -en szerepel.

Fázis IV. vizsgálatok.
Kizárólag a törzskönyvezésnek megfelelQ indikációban és betegeken alkalmazott gyógyszer újabb vizsgálata 2000-10000 vagy még ennél is több betegen.
A cél a gyógyszer hatásosságának és mellékhatásainak további vizsgálata a széleskörq gyakorlatban ( postmarketing surveillance ), ritka mellékhatások vizsgálata, az új gyógyszer optimális alkalmazásának vizsgálata, az új gyógyszer beépítése komplex gyógyszer-terápiás stratégiákba.

Off label vizsgálat.
Ilyenkor egy régen engedélyezett és a gyakorlatban már nagyszámban alkalmazott gyógyszert vizsgálnak új indikáció kapcsán.
Példa erre a nem-szelektív ²-blokkoló propranolol, amit kezdetben a kísérQ okirat arrhytmia és phaeochromocytoma kezelésére javasolt, s csak második körben, „off label” használata bizonyította hasznát angina pectoris és essentialis hypertonia kezelésében.
A/5.
Opioidok

Opioid receptorok, endogén fájdalomcsillapító rendszer
Ma háromféle opioid-receptortípust különböztetünk meg:
¼ (¼1 és ¼2);
º (º1, º2 és º3);
´.
Mindhárom receptortípus G-protein mediált jelpályához kapcsolt (7-TM receptorok). A receptorokhoz kapcsolható farmakológiai hatások még nem teljesen tisztázottak. A ¼-receptorok biztosan a fájdalomcsillapító rendszer szolgálatában állnak, gerincvelQi és fQleg supraspinális szinten.
A º-receptorok fQleg spinális szinten csillapítják a fájdalmat, míg a ´-receptorok szerepe a fájdalomcsillapításban még vitatott.
A receptorok celluláris hatásai:
csökkentik a cAMP-szintet
facilitálják a receptorfüggQ K+-csatorna nyitását (hyperpolarizáció);
gátolják a feszültségfüggQ Na+-csatornák nyitását.
A neurokémiai végeredmény gátló hatás: csökken különbözQ neurotranszmitterek felszabadulása (ACh, NA, dopamin, GABA, szerotonin, P-anyag).













A szöveti károsodással járó nociceptív ingereket A´- és C-csoportokba tartozó szabad idegvégzQdések veszik fel. Ezek ingerülete fájdalommal jár, mely vitális jelentQségq, hiszen tudatosulás esetén felhívja az élQlény figyelmét a folyamatban lévQ, szöveti károsító folyamatra. Az adekvát inger potosan nem ismert, valószínqleg a sejtkárosodással az interstitiumba kerülQ kémiai anyagok (hisztamin, bradykinin) váltják ki a választ. A nociceptorok jellemzQje, hogy szabad idegvégzQdések, és nincsen jelátalakító burkuk.
A nociceptív afferentáció a gerincvelQ AL-rendszerében száll felfelé. A hátsó gyökérbe belépQ A´- és C-rostok a gerincvelQ hátsó szarvának felületes zónáiban, az I. és II. laminában (ez utóbbi a substantia gelatinosa Rolandi), az A´-rostok pedig még a mélyebben fekvQ V. zónában is végzQdnek. Az afferensek a felszálló pályák neuronjaira két módon csatolódnak át. Az egyik lehetQség, hogy a primer afferens rost a hátsó szarvban közvetlenül szinaptizál a felszálló neuronnal. A másik lehetQség az, hogy a primer afferens rost interneuronnal szinaptizál, és ezen utóbbi képez szinapszist a felszálló neuronnal. A felszálló rostok két nagyobb csoportot képeznek: az egyiken kizárólagosan a magas ingerküszöbq nociceptív primer afferensek (A´ és C) végzQdnek (nociceptívspecifikus felszálló pálya); a másikon egyaránt végzQdnek magas ingerküszöbq nociceptív és alacsony ingerküszöbq A² mechanoreceptor afferensek (széles dinamikus sávú neuronok ’! multimodális pálya).
Az átkapcsolódás után a pályák nagy része átkeresztezQdik, míg kisebb része a belépés oldalán halad felfelé; mindkét típus az anterolaterális kötegben fut. rostok nagy része a spinothalamicus pályát képezve a nyúltvelQn, a hídon és a mesencephalonon átfutva a thalamusban végzQdik. Ezek a rostok mind keresztezettek. A VPL területén csatlakoznak át a törzsbQl és végtagokból eredQ afferentációk, míg a VPM-en a trigeminus ellátási területérQl érkezQk. A nociceptív információ tehát párhuzamos utakon éri el a feldolgozó agykérget. A mai napig nem sikerült az agykéregben a nociceptiónak olyan szomatotópiás elrendezését felfedezni, mint pl. a szomatoszenzoros cortexben van. A primer szomatoszenzoros kéreg kiterjedt sérülése sem jár a fájdalom kiesésével. A fájdalomérzet kialakításához nem szükséges az agykéreg! Az agykéreg a fájdalmi információk diszkriminatív, értelmezQ feldolgozását végzi. A thalamus mqködése adja a fájdalom eredendQen negatív emocionális töltetét. Így érthetQ, hogy a thalamus sérülése esetén az ellenkezQ testfélre lokalizált, rendkívül heves, kellemetlen jellegq, fájdalmas állapot kialakulását eredményezheti tényleges fájdalmas inger jelenléte nélkül (thalamus syndroma; centrális fájdalom).
A hátsó szarv mélyebb rétegeibQl futó nociceptív pályák a tractus spinoreticularist képezik: a rostok nagy része keresztezett, kisebb része keresztezetlen. A formatio reticularisban való átkapcsolódás után érik el a thalamust.
A harmadik lehetQség az afferentáció útjára a tractus spinomesencephalicus, amely a középagy substantia grisea centrálisában (periaquaeductális terület) végzQdik, majd innen a hypothalamuson keresztül a limbikus rendszerbe projíciál.
Leszálló analgetikus pályák. ElsQsorban a periaquaeductális szürkeállomány, a thalamus egyes területei, valamint a capsula interna mélyelektródos ingerlése csökkenti a fájdalmi reakciókat úgy, hogy a mechano- és termikus receptorokból jövQ ingerületeket a beteg változatlanul érzékeli. A pálya központi részét képezik azok a monoaminerg (serotoninerg és noradrenerg) neuronok, amelyek a gerincvelQben gátolják az ingerületátadást a felszálló nociceptív pályákra. Ezt a rendszert gátolják a rajtuk végzQdQ GABA-erg neuronok. A GABA-erg neuronokon végzQdnek végzQdnek azok az opiátszenzitív gátló neuronok, amelyeknek az ingerlése az analgetikus hatásért felelQs; az ingerlés tehát nem más, mint a leszálló aminerg pályák felszabadítása a tónusos GABA-eg gátlás alól, gátlásoldás.
GerincvelQi opioid neuronok. A leszálló analgetikus pályák olyan neuronokon végzQdnek, amelyek transzmitterei részben praeszinaptikusan gátolják a primer afferens nociceptorok transzmitterleadását, részben pedig postszinaptikusan gátolják a spinothalamicus pálya neuronjait. Ezen interneuronok helyi aktiválása opioidokkal ugyanolyan hatást váltanak ki, mint a leszálló analgetikus pályák aktivációja. Tehát az opiátok két szinten fejtik ki a hatásukat.
Opioidok. A morfin és a hozzá hasonló természetes és szintetikus alkaloidok a neuronok membránján lévQ opiátreceptorokhoz (¼-, ´- és º) kötQdve hatnak. A különbözQ receptorok affinitása az egyes ligandok iránt, és szerkezete eltérQ. Az endogén opioid peptidek három csoportba oszthatók: enkefalinok, proopiomelanokortin peptidek (endorfinok) és a dinorfinok. A POMC eredetq opioidoknak szerepük van a stressz-analgaesiában.
Fájdalom. Megkülönböztetünk akut (invazív, rövid, specifikus) krónikus (tumoros, egyéb) és patológiás (idegrendszeri károsodás) fájdalmat.
Fájdalomcsillapítók. Az ún. major analgeticumok a kábító hatású ópiátok, melyek transzmissziót gátolnak így a fájdalomérzet kialakulását gátolják. Az ún. minor analgeticumok (nem kábító v. NSAID) a keletkezési helyen hatnak, a hatásuk nem dózisfüggQ.

Természetes opiát alkaloidok
Természetes ópiátok Félszintetikus ópiátok Szintetikus ópiátok ErQs
¼-agonista Morphin dihidromorphin
hidromorphon
oxymorphon
heroin
oxycodon meperidin (=petidin)
metadon
fentanyl Gyenge
¼-agonista codein dihidrocodein
hidrocodon
ethylmorphin tramadol
diphenoxylat
loperamid Kevert
º-agonista 
¼-antagonista - nalbufin
buprenorphin pentazocin Tiszta antagonista - naloxon
naltrexon -
Morphin
Centrális hatások:
analgesia (¼-hatás);
légzésdepresszió (¼-hatás; a CO2-érzékenység csökkenése miatt ’! túladagoláskor a Cheyne-Stokes légzés a jellemzQ);
eufória (¼-hatás; minél lipidoldékonyabb a vegyület, annál inkább jellemzQ; a hatással szemben tolerancia alakul ki ’! egyre nagyobb dózis váltja ki; orális adagolás esetén nem jelenik meg a hatás);
miosis (ez diagnosztikus, mivel nem alakul ki tolerancia, túladagoláskor jellemzQ a tqhegypupilla [Dolargannál nem!]);
sedatív hatás (¼-hatás);
dysphoria (º-hatás; kellemetlen közérzet, de nem biztos, hogy megjelenik);
hányinger (különösen ha labyrinthus izgalom is jelen van);
köhögéscsillapító hatás (nem stereospecifikus, a D-morphin is kiváltja, de ennek semmilyen más morphinhatása nincs);
axiális izomzat rigiditásának fokozódása (túladagolás esetén görcsök).

Perifériás hatások:
bradycardia, hypotensio;
obstipatio, sphincter spasmus;
hisztamin felszabadulás (bronchoconstrikciót okozhat, így COPD-s betegnek csak óvatosan adható);
endokrin hatások (ACTH‘!, GH‘!, PRL‘!, FSH“!, LH“!; a dependensek impotensek!)

Indikációk:
akut és krónikus fájdalom;
heveny balszívfél elégtelenség.

Kontraindikációk:
COPD;
koponyatrauma (mivel csökkenti a CO2-érzékenységet, ezért hypercapnia alakul ki, ami az agyi ereken vasodilatációt okoz ’! nQ az ICP);
sphincter-fájdalom (Dolargan adható);
akut has (relatív).

Adagolás:
akut esetben 5-20 mg morhpin-corid iv.
krónikus esetben napi 3×30 mg morphin-sulphat per os

Codein

Van fájdalomcsillapító hatása (kb. egy hatoda a morphinénak), de limitált. Az abususpotenciálja is kicsi. Van ugyan codeinista, de ez is ritka. Euphorizáló hatást valószínqleg a morphin, mint megjelenQ metabolit vált ki.
Jó köhögéscsillapító hatású (kb. egy harmada a morhpinénak), ez is az indikációja 10-30 mg dózisban. Nagy dózisban kevésbé légzésdeprimáló, mint a morphin, de a görcsfokozó potenciálja nagyobb.
Félszintetikus erQs ¼-agonisták

A tulajdonságaik gyakorlatilag megegyeznek a morphinéval. Egyetlen lényeges különbség a lipid-oldékonyságban van: a félszintetikus vegyületek lipid-oldékonyabbak, így a vér-agy gáton való átjutásuk gyorsabb, könnyebb. Ennek köszönhetQ a nagyobb eufórizáló hatás. Különösen igaz ez a heroinra.
JellemzQ, hogy a szerkezeti módosítás egyre potensebb vegyületekhez vezet, így a sorban a dihidromorphin ’! heroin irányban haladva egyre erQsebb vegyületek vannak.

Heroin.
Szerkezetileg 3,6-diacetil-morphin. A vér-agy gáton való átjutás után 6-monoacetil-morphinná alakul. A morphin-szerkezetekre jellemzQ tulajdonság, hogy a 6-os szénatomon történQ módosítás fokozza a hatásukat, ezért erQs a heroin.
A metabolizmus során ez a vegyület is deészterizálódik, és morhpinként alakul tovább.

Félszintetikus gyenge ¼-agonisták
Tulajdonságaik megegyeznek a codein tulajdonságaival. A szerkezet módosítása során keletkezQ egyre erQsebb vegyületeknél a logika szerint az oxycodon a csoport legerQsebb tagja, de ez már olyan potens vegyületté sikeredett, hogy valójában a félszintetikus erQs ¼-agonisták közé tartozik.

Félszintetikus kevert º-agonisták ¼-antagonisták
1. Nalbufin [Nubain].
Jó fájdalomcsillapító hatású vegyület, mely parenterálisan kerül alkalmazásra. Légzésdeprimáló hatása nem jellemzQ.
A º-hatás miatt gyakran okoz dysphoriát.

2. Buprenorphin.
Fájdalomcsillapító készítmény hosszabb hatással, és jellemzQ legzésdeprimáló potenciállal.
Alkalmazható heroin elvonás esetén az elvonási tünetek kezelésére is. Szerkezetileg tebain-származék.
(Szintén tebain-származék az etorphin, mely olyan erQs vegyület, hogy humán gyógyászatban nem is került alkalmazásra, azonban elefántoknál jó fájdalomcsillapító. BQrön keresztül gyorsan felszívódik.)

Félszintetikus tiszta antagonisták
1. Naloxon [Narcanti].
Csak parenterálisan hat, per os adagolás esetén nem szívódik fel. ErQs antagonista, 100 mg morphin hatását kb. 1 mg naloxon függeszti fel.
Hatása rövid ideig tart, ezért a morphin túladagolt beteg naloxonra ébred, majd visszaalszik. Ezért frakcionáltan kell alkalmazni.
2. Naltrexon.
Orálisan is felszívódó antagonista, melynek hatása is hosszabb.
Terápiásan heroinista leszoktatásakor alkalmazzuk abban a fázisban, amikor az elvonásnak már nincsenek szomatikus tünetei. Ebben az esetben ha újból heroint fogyaszt, annak nem lesz hatása, ugyanakkor vég a megszqnt tolerancia miatt elQforduló aranylövéstQl .

Szintetikus erQs ¼-agonisták
1. Meperidin = Petidin [Dolargan].
A morphinhoz hasonló erQsségq fájdalomcsillapító 50-100 mg dózisban, de hatástartama rövidebb.
JellemzQen akut fájdalom csillapítására használjuk. Megfigyelés szerint 70 kg-os ember esetén az 50 mg feletti dózistól ahány mg-ot kapott, annyi percig tart a hatás (51 mg 51 percig, 75 mg 75 percig).
Indikációi közé tartozik a morhpinhoz hasonlóan heveny bal szívfél elégtelenség is. Mellékhatásként vérnyomáscsökkenés és hányinger, hányás jelentkezhet.
Tqhegy pupillát túladagolás esetén sem okoz, mert az egyik metabolitja a norpetidin atropinszerq hatással rendelkezik, ugyanakkor központi idegrendszeri stimuláns hatása is van. MAO-inhibitorokkal együtt súlyos légzésdepresszió, görcsroham alakulhat ki. Sphincter-fájdalom esetén is adható, szemben a morphinnal, de köhögéscsillapító hatása nincs.

2. Methadon [Depridol].
Régebben fájdalomcsillapítóként alkalmazták 2×5 mg napi dózisban.
Ma heroinról való leszoktatásban alkalmazzuk az elvonási tünetek csillapítására napi 60-80 mg dózisban.

3. Fentanyl.
Fájdalomcsillapító hatása százszor erQsebb, mint a morphiné. Jó lipid-oldékonyság jellemzi, így tapaszként is alkalmazható.
Indikációja mqtét alatti fájdalomcsillapítás, illetve krónikus fájdalom csillapítása tapaszban. 1 tapasz 3 napig alkalmazható.
Tumoros fájdalom esetén akár 200 ¼g/óra dózisra is szükség lehet, míg rheumás fájdalmat 25 ¼g/óra dózisban is hatékonyan csillapít.
Tolerancia nem alakul ki.

Szintetikus gyenge ¼-agonisták
1. Tramadol [Contramal].
A csoport egyetlen vegyülete, mely fájdalomcsillapítóként kerül alkalmazásra. Fájdalomcsillapító hatása erQsebb a codeinnél, de gyengébb a morhpinnál. Kevésbé okoz obstipatiót. Egyesek kevert agonista/antagonistaként tartják számon.
50-100 mg dózisban per os, rectalisan, sc., im., iv. alkalmazható.

2. Diphenoxylat [Reasec].
Meperidin-származék, kizárólag obstipáló hatással rendelkezik. Atropinnal együtt adva hasmenés kezelésére szolgál.
3. Loperamid [Imodium].
Szintén hasmenés kezelésére alkalmatos opiát-származék. A gyomor-bél motilitást és a szekréciót csökkenti.

Szintetikus kevert º-agonista ¼-antagonista
1. Pentazocin.
A ¼-antagonista hatása ötször gyengébb, mint a nalorphinnak. 30-60 mg dózisban ugyanakkora fájdalomcsillapító hatással rendelkezik, mint 10 mg morphin.
Cardiovaszkuláris hatásai eltérnek a morphinétól: emeli a keringQ katecholaminkoncentrációt.
Egyes országokban a tablettás formát naloxonnal kombinálják. Ez per os nem szívódik fel, ezért a fájdalomcsillapító hatást nem akadályozza meg, de injectióba feloldva hat: aversiv hatás jelenik meg a heroinistában.
Magyarországon nincs forgalomban.

Ópiát-dependencia
A dependencia kialakulásának az oka a ¼-receptor közvetített eufória. Abususról beszélünk az olyan nem medicinális indikációval történQ önadagolás esetében, mely a szer kellemes hatása miatt történik.
Szomatikus dependenciáról beszélünk abban az esetben, ha az elvonás esetén vegetatív tünetek jelentkeznek. A pszichés dependencia az elvonási tünetek megszqnése után is fennmarad egy ideig.
Az elvonási tünetek a következQk:
szorongás, izgatottság, ásítozás, orrviszketés;
libabQrözés, hasmenés, pupillatágulat, könnyezés, orrfolyás, izzadás;
hidegrázás, fázás láz nélkül, esetleg hQemelkedés;
erQs mély-fájdalom érzet (csont, izom).
Az elvonási tünetek kialakulásának valószínq oka a hosszú ideig tartó stimulációja az endogén opiát-rendszernek, melyet ellenregulál a szervezet. KésQbb a szer hiányában az ellenreguláció túlsúlyba jut, s ekkor már az izomorsó feszülése is nociceptív ingerként jelenhet meg.
Önmagában a heroin-elvonásba nem lehet belehalni, de az állapot következményeibe igen!
A/15.
Nem-szteroid gyulladásgátlók

Non-Steroid Anti-Imfalmmatory Drugs (NSAID-ok)
A nem-szteroid gyulladáscsökkentQk más néven minor analgetikumok vagy nem-kábító fájdalomcsillapítók. JellemzQjük, hogy a fájdalom keletkezési helyén hatnak. Mindegyikük hatásmechanizmusának lényege a ciklooxigenáz enzimek (COX) gátlása.
A COX enzimek az AA-ból hasítanak PG-okat. Két izoenzim ismert:
COX1: konstitutív enzim, melynek fiziológiás funkciója van a gyomornyálka-hártyával illetve a vesemqködéssel kapcsolatban;
COX2: indukálható enzim, melynek a gyulladásos folyamatokban van szerepe.
Ezek alapján azt gondolhatnánk, hogy a szelektív COX2 inhibitorok csak a gyulladásos komponenseket csillapítják, kiderült azonban, hogy van konstitutív módon termelQdQ COX2 is az artériafalak endothel rétegében, ahol is prosztaciklin (PGI2) elQállításában vesz részt.
Az endothelben a PGI2 mint antithrombogén faktor szerepel, szemben a TXA2-vel, ami thrombogén. Így a konstitutív COX2 gátlása esetén megborul az arány: egységnyi TXA2 hatását kevesebb PGI2 ellensúlyozza, ami thromboemboliás szövQdmény kialakulásával fenyeget.
A NSAID-ok általános hatásai:
gyulladáscsökkentQk;
fájdalomcsillapítók (nem csak a gyulladásos fájdalmakat);
lázcsillapítók (PG-szint csökkenés miatt);
ulcerogén hatás a gyomornyálkahártyán;
thrombocyta aggregáció gátlás (az ASA az egyetlen irreverzibilis szer);
dysmenorrhea csillapítása (érdemes elQre bevenni);
uterus relaxáló hatás;
zárják a ductus Botalli-t (fQleg az indometacin);
só- és vízretenció (PG-hiány);
aszpirin-asthma (bronchokonstrikció, exspriatorikus dyspnoe, melynek oka a leukotriének szintjének emelkedése ’! mivel az AA ciklooxigenáz úton való metabolizmusa gátolt, ezért fokozódik a lipooxigenáz út).

Szalicilátok
1. Acetilszalicilsav (ASA) [Aspirin, Istopirin, Astrix, Kalmopyrin, Colfarit].
Irreverzibilis COX-inhibitor. A terápiás dózisok diagnózisfüggQek:
40-100 mg naponta thrombocyta aggregáció gátló (AMI-ban egyszeri 165-325 mg per os ajánlott);
300-500 mg egyszeri alkalommal fájdalom- és lázcsillapító;
5000 mg RA fájdalmait csillapítja.
Mellékhatásként a gyomornyálkahártyán kontakt erosiót okozhat, illetve kisgyermekben vírusfertQzés okozta lázra adva Reye-szindróma alakulhat ki (súlyos májtoxicitás). Ismert mellékhatás az ún. aspirin-asthma. Ez nem acetilszalicilsav-allergiát jelent. A hátterében a COX-gátlás miatt elQtérbe kerülQ lipooxigenáz út eredményeként termelQdQ leukotriének állnak.

Anilin származékok
1. Paracetamol (=acetaminophen!).
Láz- és fájdalomcsillapító. GyulladáscsökkentQ hatása nincsen! Gyomorfekélyt nem okoz. Egyszeri dózisa 500 mg.
Nagyobb dózisban súlyosan májtoxikus (5-8 g), mely hatás gyermekekben fokozottan jelentkezik. Ennek oka az, hogy elhasználja a redukált glutationt, így szabadgyökök halmozódnak fel.
Mérgezés esetén acetylcysteint kell adni [Fluimucil].

2. Phenacetin [Analgetica].
ErQs fájdalomcsillapító hatású vegyület. Euphorizáló hatása miatt gyógyszerabúzus forrása lehet. Elvonásakor nyugtalanság, izgatottság alakulhat ki.
Mellékhatásként haemolytikus anaemia, methemoglobinaemia és tubularis nekrózis alakulhat ki.

Pirazolon származékok
Két csoportra oszthatók:
erQs gyulladásgátlók: phenylbutazon, sulfinpyrazon, azapropazon, melyek egyben köszvényellenes szerek is;
gyenge gyulladásgátlók: aminophenazon, noraminophenazon.

1. Phenylbutazon.
A második legerQsebb NSAID, amit erQs fájdalom esetén adunk.
Mellékhatásként gyomorfekély, fejfájás, ödémák, agranulocytosis alakulhat ki.

2. Sulfinpyrazon, Azapropazon.
Köszvényellenes szerek.

3. Aminophenazon, Noraminophenazon.
Aminophenazont tartalmaz: Amidazophen.
Noraminophenazont tartalmaz: Algopyrin, Germicid, Demalgon, Demalgonil.
Jó fájdalomcsillapítóm szerek. Gyermekekben epileptiform görcsöket provokálhat, illetve túladagolás esetén is megjelenik. Ezért a Germicid C kúpban phenobarbital is van.
Fekélyt nem okoznak, agranulocytosist azonban igen (Németországban nehéz beszerezni).

Propionsav származékok

1. Naproxen [Naprosyn, Apranax].
Hosszú hatású készítmény. Egyszeri adagja 500 mg.

2. Ibuprofen [Nurofen].
Jó fájdalomcsillapító, melynek van lázcsillapító hatása is. Nem kifejezetten ulcerogén. Egyszeri adagja 500 mg.

Ecetsav származékok

1. Indometacin.
A legerQsebb NSAID. Therápiás adagja 50-75 mg. FQleg RA kezelésére használjuk. Specificitása még, hogy Hodgkin-kórban az unduláló lázat csillapítja.
Mellékhatásként ödémák, fejfájás jelentkezhet.

2. Diclofenac [Diclofenac, Voltaren, Cataflam].
A diclofenac-nátrium fQleg reumatikus fájdalmak, sport sérülések kezelésére alkalmas, míg a diclofenac-kálium [Cataflam] szélesebb körben alkalmazott fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentQ szer.


Oxicam-ok

1. Piroxicam [Hotemin], Tenoxicam, Meloxicam.
Hosszú hatású NSAID-ok.

Egyéb NSAID-ok
Nabumeton, Nimesulid [Mesulid], Celecoxib, Profecoxib [Vioxx].
Ezek közül néhányat (pl. profecoxib) visszavontak kardiovaszkulásris események miatt. A háttérben az áll, hogy a gyógyszer szelektív COX2-inhibitor volt, nem gátolta a thrombocyta-aggregációt. A COX-2 gátlása elegendQ a gyulladásos tünetek csillapítására, azonban az endothelsejtekben COX-2 enzimhez kötött a prosztaciklin szintézis.
A prosztaciklin egy antithrombotikus tényezQ. Szintézisének gátlása a prothrombotikus (thrombocyta-aggregáció) és antithtrombotikus tényezQk arányát kedvezQtlenül befolyásolta.
A/16.
Rheumatoid arthritis és köszvény
kezelésében használatos gyógyszerek

Rheumatoid arthritis gyógyszerei
A rheumatoid arthritis (RA) immunpathomechanizmuson alapuló, krónikus gyulladásos állapot, mely alapvetQen az ízületeket támadja meg, de nem ritka egyéb szervek részvétele a folyamatban: tüdQk, szív, szem, vérerek, lép.
Az RA szimmetrikus polyarthritis, inkább a kisebb perifériás ízületeken jelenik meg. Hosszadalmas lefolyású, relapsusokkal és remissziókkal tarkított betegség, mely az ízületeket doformálja.
Az RA gyógyszeres kezelésében a következQ szereket használjuk:
NSAID-ok,
DMARD-k;
kortikoszteroidok;
immunszupresszív szerek;
TNF antagonisták.

NSAID-ok

1. Acetilszalicilsav.
Napi 5000 mg dózisban alkalmazzuk RA kezelésre. Mellékhatások sajnos ilyen nagy dózisban hamar jelentkeznek, fQleg a kontakt-ulcus.

2. Phenylbutazon, Sulfinpyrazon, Azapropazon.
A pirazolon származékok közül, az ún. erQs gyulladáscsökkentQ hatással bíró szerek. Mellékhatásként gyomorfekély, fejfájás, ödémák, agranulocytosis jelenhet meg.

3. Indometacin.
Ecetsav származék, a legerQsebb NSAID. RA kezelésére napi 50-75 mg-ot adunk. Mellékhatásként ödémák, fejfájás jelentkezhet.

DMARD-k (Disease Modifying AntiRheumatic Drugs)

1. Natrium aurothiomalat (aranysó).
Az arany a synoviális membránon halmozódik fel, ahol a gyulladásos folyamatban szerepet játszó számos faktort gátol:
fehérvérsejt migrációt;
fagocitózist;
lizoszomális enzimek kicsorgását;
IL-1 termelést.
Im. injekcióban alkalmazzuk, mert bár van per os készítmény is, de annak felszívódása bizonytalan.
A progressziót gátolja. A többi gyógyszerhez képest viszonylag kevés a mellékhatása, ezért aktív és progrediáló RA-ban elsQként választandó szer.
Mellékhatásként a bQrön, nyálkahártyán viszketés, erythema, exfoliatív dermatitis, stomatitis, pharyngitis jelentkezhet, illetve vese- máj- és csontvelQkárosodás.
Szérumfehérjékhez erQsen kötQdik, majd különbözQ szövetekben dúsul: synovia, macrophagok, máj, vese, mellékvesekéreg.
Felezési ideje 1 hónap.

2. Penicillamin.
A penicillamin D-izomerjét alkalmazzuk RA kezelésére.
Gátolja a kollagénszintézist, a macrophagokat és így az IL-1 termelQdést. Gátolja a komplement aktiválódást. Fémionokkal kelátot képez (ezt használjuk ki pl. Willson-Kór kezelésében a réz eliminációjára).
Mellékhatásként GI tünetek, bQr- és nyálkahártya léziók, csontvelQ- és vesekárosodás, tartós alkalmazás esetén myasthenia gravis alakulhat ki.

3. Cloroquin és Hydrochloroquin.
Antimaláriás szerek. Hatásukra remisszió kialakul, de a folyamatot nem állítja le. Kevésbé toxikus és kevésbé hatásos, mint az aranysók vagy a penicillamin.
A kemotaxist, reaktív oxigéngyökök képzQdését, lizoszomális enzimeket és IL-1-t gátolnak.
Melláékhatás: retinopathia (itt akkumulálódnak), bQrléziók, idegrendszeri tünetek, leukopenia, GI tünetek.

4. Sulfasalazin.
Sulfapiridin és szalicilát kombinációja, amibQl a bélben 5-amino-szalicilsav és sulfapiridin alakul ki. ElQzQ alkalmas IBD, az utóbbi pedig RA kezelésére. Hatása azonos mértékq az aranysókkal és a penicillaminnal.
Mellékhatásként GI tünetek, anaemia, leukopenia, fejfájás, szédülés jelentkezhet.

Kortikoszteroidok
Lokális injekció formájában vagy szisztémásan alkalmazzuk.
Részletesen lásd A/17. tételt!

Immunszupresszív szerek
1. Methotrexat (MTX).
Folsav-antagonista, a DHF-reduktáz enzim gátlója. Nagy dózisban a celluláris és humorális immunválaszt is gátolja.
RA kezelésére heti 7,5 mg-ot alkamazunk, mely dózisban gyulladásgátló hatása kerül elQtérbe.
Mellékhatás: hányinger, nyálkahártya lézió, májkárosodás.

2. Azathioprin és Cyclophosphamid.
Az azathioprin egy purin-antagonista, a cyclophosphamid pedig alkilezQszer.
Igen hatásosak, de igen toxikusak is. Nem a gyulladásos tüneteket csökkentik, hanem a progressziót gátolják.

3. Cyclosporin.
ElsQsorban a sejtes immunválaszt, a T-sejtek aktivációját és az IL-2 termelQdést csökkenti.
Vesetoxikus, mely hatás fokozódik NSAID-ok egyidejq alkalmazásakor. Nem károsítja a csontvelQt!

TNF antagonisták










A TNF± hatására termelQdQ cytokinek két nagy csoportba sorolhatók:
gyulladást csökkentQ cytokinek: IL-4, IL-5, IL-10, solubilis TNF±-R;
gyulladást fkokozó cytokinek: IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF, stb.
A RA-ban az utóbbiak termelQdése felé billen az egyensúly.

1. Etanercept.
Sulibilis TNF±-R, mely megköti a szérumban a TNF±-t, ezáltal biológiailag inaktiválja. Minimális a mellékhatása, felezési ideje 3-4 nap.

2. Infliximab.
TNF± ellenes monoklonális antitest. Kezdetben Crohn-betegségben alkalmazták, de RA-ban is ígéretes.

Köszvény gyógyszeres kezelése

A betegség a magas húgysavszint következtében a szövetekbe lerakódott húgysavnak a következménye, mely utóbbi a purinanyagcsere produktuma. A hyperurikaemia kialakulásának az oka gyakran nem deríthetQ ki, de oka lehet anyagcserezavar, urátkiválasztás zavara vagy daganatellenes terápia (szétesQ sejtek miatt). A gerincoszlophoz tartozó ízületek kivételével bármelyik érintett lehet.
A köszvény ellen alkalmazott szerek az alábbi csoportokba sorolhatók:
fehérvérsejtek migrációját gátló szerek (colchicin);
gyulladásos reakciót gátló szerek (NSAID-ok);
húgysavszintézist gátló szerek (allopurinol);
húgysavürítést fokozó szerek (probenicid, sulfinpyrazon).

1. Colchicin.
Gátolja a leukocyták migrációját a gyulladásos gócba, így nem jön létre fagocitózis. Ennek eredménye, hogy megszakad a gyulladást serkentQ folyamat.
Napi 3-7 mg összdózisban jól gátolja a köszvényes fájdalmat. Hatása annyira köszvény-specifikus, hogy amennyiben hat, ez diagnosztikus értékq.
Óvatosan adható, mert erQs méreg.
A fehérvérsejtek tubulin-polimerizációját gátolja, így nem alakul ki a mozgáshoz szükséges mikrotubulus hálózat.
Mellékhatások: hasmenés, hányás, hajhullás, csontvelQ károsodás, vesekárosodás. Nagy dózisok 1-2 nap alatt légzésbénulást és szívmegállást okozhatnak.

2. NSAID-ok.
Az indometacin, mint legerQsebb NSAI adható köszvényes rohamban napi 3-4×50 mg dózisban.
A phenylbutazon kezdeti 400 mg, majd 200 mg 6 óránként adott dózis hatásos az akut roham megszqntetésére.

3. Allopurinol [Milurit].
A xantin-oxidáz enzim gátlásával csökken a hipoxantin ’! xantin átalakulás, és a xantin ’! húgysav átalakulás. Az allopurinolt A xantin-oxidáz alloxantinná oxidálja.
Az allopurinol és az aktív metabolit non-kompetitív módon gátolja a xantin-oxidázt. Napi 300 mg dózisban csökkenti a húgysavszintet, ezzel egyrészt segíti a kialakult tophusok feloldódását, másrészt megelQzi a köszvényes rohamot.
Mellékhatások: hiperszenzitív reakció, exfoliatív dermatitis, hányinger, hányás, hasmenés, csontvelQ-depresszió.
Az allopurinol felezési ideje 40 perc, de az alloxantiné 18-20 óra, így elég napi egyszer bevenni.

4. Probenicid, Sulfinpyrazon.
A húgysav filtrálódik a glomerulusokban, majd rebszorbeálódik a proximális tubulusban. Ezután szekretálódik a distális tubulusokban, de valamekkora mennyiségq reabszorbció itt s van.
A probenicid és a sulfinpyrazon a húgysavhoz hasonló szerves savak, így kompetícióban vannak mind az aktív reabszorbcióért, mint pedig a tubuláris szekrécióért.
Kis dózisban csak a szekréciót gátolják, ami paradox húgysavszint emelkedéshez vezet, ami akut rohamot provokálhat. Ezért célszerq a terápiát colchicinnel vagy NSAID-dal kombinálva bevezetni.
Mellékhatások: mindkét vegyület fQleg GI tüneteket okoz. Fontos, hogy a kezdetben nagymértékq urátkiválasztás miatt urátkristályok alakulhatnak ki a vesében, ezért NaHCO3-al pH 6 vagy e fölé kell emelni, illetve bQséges folyadékbevitelt kell biztosítani!
B/7.
Kortikoszteroidok, ACTH
Kortikoszteroidok
A kortikoszteroidok mellékvesekéregben termelQdQ hormonok. Két nagy csoportjuk van:
glukokortikoidok;
mineralokortikoidok.
A kortikoszteroidok az aktivitás mindkét fajtáját mutatják valamilyen mértékben, és ez a mérték az alkalmazott adagjuktól is függ.
A glukokortikoidok természetes képviselQje a hydrocortison (cortisol), mely a hypothalamus irányítása áll. A hypothalamus corticotropin releasing hormonja (CRH) az adenohypophysisben serkenti az adrenocorticotrop hormon (ACTH) termelését. Ez a hypothalamo-hypophysealis-adrenalis tengely.
A mineralokortikoidok természetes képviselQje az aldoszteron amely a renin-angiotenzin-aldoszteron tengely mentén képzQdik.

Glukokortikoidok
A célsejt citoplazmájában lévQ receptoraikhoz kapcsolódnak, majd a komplex a sejtmagba transzportálódik. A magban a DNS szteroidra érzékeny elemeire hatnak és új fehérjék szintézise indul meg, melynek több hatása is van. A lipokortikn pl. gátolja a foszfolipáz A2-t, ezzel megakadályozza az AA metabolizmusát. Csökken a lipooxigenáz és ciklooxigenáz útvonal, így csökken a gyulladásos mediátorok jelenléte is.
A glukokortikoidok az élettani stressz alkalmával a szervezet által termelQdnek. Ha ez elmarad, akkor a szervezet Addison-krízisbe kerül, ami hypotenziót, shockot és halált jelent. Ilyen élettani stressz lehet egy infectio.
A szénhidrát- és fehérjeanyagcserében is fonots szereppel bírnak. ElQsegítik a glikogén szintézist a májban és a glukoneogenezist. Hatásukra csökken a glukóz perifériás felhasználása és nQ vércukorszint. A fehérjék lebontása fkokozódik, az izmok sorvadnak, a csontmátrix szintén.

Farmakokinetika.
A klinikai hatás megjelenéséhez több órára van szükség. Orálisan adva jól felszívódnak, majd a májban metabolizálódnak.

Terápiás alkalmazás.
Substituciós kezelés: mellékvese-elégtelenségben alkalmazzuk. Ennek oka lehet autoimmun Addison-kór, a mirigy tönkremenetele, mqtéti eltávolítása vagy a hypophysis elégtelensége.
GyulladáscsökkentQ kezelés: igen sok kóros állapotban alkalmazhatók ilyen indikációval (asthma, IBD, ekzema, glomerulonephritis, hyperszenzitivitás, autoimmun kórképek.
Kemoterápia: akut leukémiák és HL-kban a kemoterápiás kezelésbe beletartoznak.

1. Hydrocortizon.
Orálisan alacsony adagban (20-30 mg/nap) adjuk szubsztitúcióként; magas adagban (400-1200 mg/nap) adjuk parenterálisan súlyos allergiás, asthmás vagy gyulladásos bélbetegségekben.
Lehet lokálisan is alkalmazni beöntés vagy krémek formájában.

2. Prednisolon.
Ötször hatékonyabb glukokortikoid és kisebb a mineralokortikoid aktivitása. Orálisan adjuk akut asthmában vagy allergiában napi 40-60 mg dózisban, illetve súlyos szisztémás gyulladásos betegségekben napi 5-10 mg dózisban.

3. Methylprednisolon [Depo-Medrol, Solu-Medrol, metypred].
A prednisolon parenterálisan is adható származéka. Különösen súlyos esetekben alkalmazzuk: akut allergiás roham, transzplantációs rejectio profilaxisa.

4. Dexamethason [Oradexon], Bethamethason.
A hydrokortizonnál 20-szor erQsebb hatásúak, de szinte egyáltalán nincs mineralokortikoid hatásuk. Orálisan és parenterálisan is alkalmazhatók. Igen hatásos gyulladáscsökkentQ szerek, és agyödémában mutatnak még kedvezQ hatást.

5. Beclomethason, Budesonid [Aldecin, pulmicort].
Erélyesen ható glukokortikoidok, alapvetQen helyi használatra, inhalációs készítményekben, az asthma kezelésére, vagy szemcseppben szemészeti gyulladások kezelésére.

6. Fluorozott glukokortikoidok.
Több ilyen készítmény is van. A fluorozás a szteroidok hatását fokozza. Ezeket a hatóanyagokat bQrgyógyászati készítményekben alkalmazzuk, pl. fluocinolon vagy a Flucinar kenQcsben.

Dózisekvivalencia.
A különbözQ készítmények glukokortikoid aktivitása nem egyforma. Ezért megállapítottak egy ún. dózisekvivalencia rendszert, ami a különbözQ szteroid-készítmények azon egyszeri adagját tartalmazza, melyek kb. megfelelnek a cortisol napi fiziológiás mennyiségének. A gyulladáscsökkentQ hatások viszonylag kis dózisoknál jelentkeznek, immunszupresszió eléréséhez ennél jóval több kell

cortison 25 mg prednisolon 5 mg methylprednisolon 4 mg triamcinolon 4 mg dexamethason 0,75 mg betamethason 0,75 mg
Glukokortikoidok mellékhatásai
1. Cushiongoid, diabetogén hatás.
Tartós, nagy dózisok alkalmazása esetén jelentkeznek a hatások. Ha a szteroid kezelés mellett diabetes fennáll, annak állapota romlik, látens diabetes manifesztálódhat.

2. Osteoporosis.
Nemritkán a csigolyák kompressziós töréséhez vezet. Közvetlenül gátolják az osteoblast tevékonységet, negatíc kalciumegyensúlyt hoznak létre és stimulálhák a PTH-termelést, aminek az eredménye osteoclast aktiváció.

3. Aszeptikus csontnekrózis.
Jellegzetesen a femurfejben alakul ki.

4. Ulcerogén hatás.
A prosztaglandinok szintézisének gátlásával van összefüggésbe, mivel a gyomornyálkahártyán a nyákbarrier képzése prosztaglandinok jelenlétéhez kötött.

5. Hypokalaemia, hypernatraemia, ödéma.
A mineralokortikoid aktivitás következménye. Az együttes hatás hypertonia megjelenéséhez vezet.

6. Lipidstatus befolyásolása.
A trigliceridszintet növelik, az LDL/HDL arányt kedvezQtlenül befolyásolják.

7. Központi idegrendszeri hatások.
Ingerlékenység, álmatlanság, eufória, pszichotikus viselkedési zavarok, suicid késztetések. A pszichózist, depressziót súlyosbítja. Epilepsziás rohamot provokálhat.

8. Szemészeti mellékhatások.
A hátsó subcapsularis cataracta dózis- és idQfüggQ komplikáció; a kialakult lencsehomály a szer elhagyása után részben vagy egészben fennmaradhat, esetenként rosszabbodhat is.
A glaucoma kialakulhat, meglévQ magas intraoculáris nyomást súlyosbíthat.

9. Növekedés visszamaradása.
Gyermeknél tapasztalható több hónapos kezelés után, viszonylag kis dózisok mellett is.

10. FertQzéshajlam, rossz sebgyógyulás, thromboemboliás hajlam.
A kortikoszteroidok immunszupresszív hatásával magyarázható. Asthmásoknál a tartós inhalációs terápia elQsegíti a légúti candidiasis kialakulását.

11. Atrophia, pozitív nitrogénegyensúly.
A szteroidok fehérje-katalízist serkentQ hatásának következménye.

Farmakokinetika
Orálisan jól alkalmazhatók a glukokortikoidok, jól és gyorsan felszívódnak. Kisebb mértékben, de a légúti nyálkahártyáról és a conjuctiváról is felszívódnak, nagy mennyiségben vagy nagy felületen alkalmazva a bQrrQl is.
A felszívódott szteroid plazmafehérjékhez kapcsolódik (SBP  steroid binding protein), a kortisol plazma-felezési ideje 60-90 perc. A szintetikus szerkezetek nagyobb arányban kötQdnek albuminhoz.
A májban (kisebb mértékben egyéb szervekben) inaktiválódnak. Az exogén bejuttatott kortizon és a szintetikus prednison inaktívak, metabolitjuk rendelkezik biológiai aktivitással: kortisol és prednisolon. A májmetabolizmus miatt ezen vegyületek hatékonysága májelégtelenség esetén csökken.
Hatástartamuk alapján a glukokortikoidok lehetnek:
Rövid hatástartamúak (8-12 óra felezési idQ): cortisol, cortison, corticosteron;
Közepes hatástartamúak (12-36 óra felezési idQ): prednisolon, prednison, methylprednisolon és triamcinolon;
Hosszú hatástartamúak (36-72 óra felezési idQ): dexamethason, betamethason, paramethason.

Mineralokortikoidok
Az aldoszteron a vesében elQsegíti a tubuláris sejtek basolaterális membránjában található Na+/K+-pumpa génexpresszióját, növeli továbbá a luminális membránban nyitott Na+ és K+ csatornák számát.
A mineralokortikoidok elsQsorban a só- és vízháztartást befolyásolják a vese distális tubulusaiban és a gyqjtQcsatornák területén. Fokozzák a Na+-reabszorbciót, növelik a K+ és H+ ürítését. Növelik a sóvisszaszívást a nyál- és verejtékmirigyekben, a pancreasban és a bélmucosában.
Hatásukra nQ a szervezet Na+- és víztartalma, hypokalaemiás alkalózis alakul ki.
Mellékhatásként növelik a szövetek hajlamát a gyulladásra, fokozzák a membrán permeabilitását, a fibroblastképzést, a leukocytainfiltrációt, gyorsítják a vérsüllyedést, thymus- és nyálmirigy hyperplasiát okoznak.
Túladagolásuk nagymértékq só- és vízretenciót okoz: ödémák, vérnyomás-emelkedés. Hyperproteinaemiát, szívmegnagyobbodást, izomgyengeséget okoznak.

1. Aldoszteron.
A természetes mineralokortikoid. Orálisan nem szívódik fel, terápiásan nem alkalmazzuk.

2. Fludrocortison.
Aldoszteron-analóg. Szubsztitúciós kezelésre használjuk. Gyakorlatilag nincs glukokortikoid hatása.

ACTH
Az adenohypophysis basophil sejtjeiben termelQdik, a proopiomelanocortinból (POMC) szabadul fel. 39 aminosavat tartalmazó peptid hormon. TermelQdése a hypothalamicus CRH által kontrollált.
Fiziológiás hatása a mellékvesekéreg zona fasciculátájában a kortikoszteroidok (kortison) termelésének serkentése. Az elkötelezQ lépést katalizáló enzimet, az oldallánchasító enzim -et serkenti: koleszterin ’! pregnenolon.
Hatását a sejt felületén jelenlévQ G-proteinhez kapcsolt receptoron keresztül fejti ki: cAMP-szintet emel.
Hiányában a mellékvesekéreg elsorvad, túlzott jelenlétében hyperplasia alakul ki.

Mellékhatások.
FehérjetermészetébQl adódóan allergizálhat. Emellett só- és vízretenciót okoz (glukokortikoidokra is hat), virilizál (szexuálszteroidokra is hat).
Tartós alkalmazása során az általános kortikoszteroid mellékhatások megjelenésére lehet számítani.

Farmakokinetika.
Parenterálisan, általában im. injekcióval juttatjuk a szervezetbe. A felszívódása innen jó. Gyorsan metabolizálódik, plazma-felezési ideje 15-20 perc.

Klinikai alkalmazás.
Diagnosztikai célból: mellékvesekéreg mqködésének ellenQrzése, hatáskontroll.
Terápiás célból: minden olyan állapotban adható, melyek glukokortikoidokra reagálnak. Csak parenterálisan adhatók a készítmények, több a mellékhatásuk, és hatékonyságuk függ a mellékvesekéreg állapotától.

1. Tetracosactid.
1-24 AS-t tartalmazó szintetikus humán ACTH.

2. Cosactid.
Szintetikus készítmény, humán ACTH 1-28 AS-t tartalmazza.

3. Sertés-ACTH.
Ma már nem alkalmazzuk.
B/11.
Pankreászhormonok és antidiabetikumok

Pankreászhormonok
A pankreasz egyszerre külsQ- és belsQ elválasztású szerv. Hormonális központja a szénhidrát-anyagcsere szabályozásának. A hasnyálmirigy hormonális egysége a Langerhans-sziget. Ennek hormonjai a következQk:
inzulin (²-sejt);
glukagon (±-sejt);
somatotatin (´-sejt).
A ²-sejtekben az inzulin mellett egy amiloid polipeptid, az amilin is szintetizálódik, de ennek fiziológiás szerepe még kevésbé tisztázott.

1. Inzulin.
Két dizulfid híddal kapcsolódó peptidláncból, a 21 AS-t tartalmazó A- és a 30 AS-t tartalmazó B-láncból áll.
A különbözQ állatfajokban termelQdQ inzulin C-peptidje különbözQ, de maga az inzulin molekula meglehetQsen hasonló. A humán inzulin elQállítására a gyakorlatban két lehetQség áll:
sertés inzulin deanalinálása (B-lánc 30. AS: alanin-t kell eltávolítani);
rekombináns DNS-technológia.

Farmakodinámia.
Az inzulin funkciója a normális vércukorszint fenntartása, a szövetek glukózellátása.
Az inzulin fQ hatásai:
serkenti az izom és a zsírszövet glukózfelvételét;
fokozza a glikogénszintáz mqködését, gátolja a glikogén lebontást a májban és az izomban, feltölti a máj glikogénraktárait;
gátolja a zsírszövetben a hormon-szenzitív lipáz mqködését, így magát a lipolízist, a zsírsav mobilizálást;
gátolja a glukoneogenezist;
elQsegíti az aminosavak sejtbe történQ transzportját és a proteinképzQdést;
fokozza a máj-, az izom- és a zsírsejtek K+- és foszfátfelvételét és sejten belüli akkumuláccióját, így csökkenti ezek vérszintjét

Receptorok.
Az inzulinreceptor a sejtfelszínen elhelyezkedQ ±2²2 komplex, az alegységeket diszulfid hidak kötik össze. A ² alegység sejten belül tirozin-kináz aktivitással rendelkezik, az ±-alegység pedig az inzulinkötQhelyet hordozza.
Az inzulinkötQdés hatására intracellulárisan a molekula autofoszforilálódik, majd tovább foszforilálja egy foszforilációs kaszkád rendszer elsQ tagját, az inzulin-receptor-szubsztrát-1-et (IRS-1).
A kötQdést követQen az inzulin-receptor komplex internalizálódik a sejtbe, majd a lizoszómába kerülve degradálódik és recirkulál a membránba. A komplex féléletideje kb. 7 óra.
Az IRS rendszer fejti ki a végsQ hatásokat, melyeket két csoportba oszthatunk:
rövid távú, metabolikus hatás: GLUT-4 membránba helyezése;
hosszú távú, enzimszintézist vagy sejtreplikjációt közvetítQ hatás: hexokináz-aktivitás, glikogén-szintetáz aktivitás, intrauterin növekedés.
A növekedést elQsegítQ hatásban szerepe lehet annak, hogy az inzulinreceptor és az IGF-1-receptorok meglehetQsen hasonlóak, az inzulin kisebb affinitással ugyan, de ez utóbbi receptorhoz is kapcsolódik.
Az inzulinreceptorok száma és az inzulin mennyisége között szoros összefüggés van, az arány fordított: az inzulin csökkenése a receptorokban up-regulációt idéz elQ, a hyperinzulinaemia pedig down-regulációt.
Az inzulinszekréció szignálja GLUT-2 receptoron közvetítQdik a ²-sejteken. Ez a glukóztranszporter a vérben megjelenQ glukózt bejuttatja a sejtbe, ahol a glukokináz ( glukózszenzor ) azonnal glukóz-6-foszfáttá foszforilálja. A glukokináz a hexokináznak egy máj- és pancreas specifikus izoenzime.
A glukóz gyors metabolizmusának köszönhetQen a ²-sejtben hamar megemelkedik az ATP-szint, ami az ATP-függQ K+-csatornák záródásához vezet, ez pedig a sejtdepolarizációját eredményezi.
A depolarizáció hatására feszültségfüggQ Ca2+-csatornák nyílnak meg, így Ca2+-influx alakul ki. A kalciumjel csak úgy, mint számos más helyen, itt is degranulációhoz, exocytosishoz vezet, így inzulin áramlik a sejtekbQl a vérbe.
Az inzulinszekréciót befolyásolja a vegetatív idegrendszer:
szimpatikus izgalom ±2 receptorokon keresztül gátolja, ²2 receptorokon keresztül serkenti a szekréciót;
vagusizgalom és kolinomimetikus anyagok növelik az inzulinfelszabadulást.

Klinikai alkalmazás.
AlapvetQen a diabetes mellitus kezelésére alkalmazzuk, de alkalmazható a hyperkalaemia sürgQsségi kezelésére is.

Mellékhatások.
Leggyakoribb mellékhatás a hypoglycaemia. Ez létrejöhet túladagolás, étkezési hiba, alkoholfogyasztás, fizikai munka hatására.
Régebben a sertésinzulin érában gyakori volt az allergia, ma már ritkábban fordul elQ valamely szennyezQ anyag miatt.
Az anti-inzulin antitest termelQdése és a kialakuló inzulinrezisztencia komoly gondot jelentQ mellékhatás. Általában akkor kell vele számolni, ha a napi inzulin adás meghaladja a 100 NE-t.
Egyéb mellékhatás a zsírszövet atrophia, a nátrium-retenció és az ödéma, ritkán homályos látás.

Farmakokinetika.
A gyomor-bél csatornában elbomlik, így csak parenterálisan juttatható szervezetbe. A különbözQ sc. készítmények felszívódásának sebessége igen eltérQ. A felszívódás függ a beadás módjától, a beadási hely vérellátásától.
Egyre nagyobb hangsúlyt fektetnek az ún. intenzív inzulinadagolásra, ami a vércukorszint szoros kontrollja alapján, minél több frakcióra elosztva történik. Ez az adagolási mód alkalmasabb az euglycaemia kialakítására, így a diabetes hosszú távú szövQdményei kialakulásának kockázatát csökkenti.
FelnQtt ember napi inzulinszekréciója 30-50 NE. Innen elQször a portális keringésbe, majd a májba jut. Az exogén bejuttatott inzulin ettQl eltérQ disztribúcióval rendelkezik. A plazma-felezési idQ 5-6 perc
A metabolizmus fQ helye a máj és a vese. Az endogén inzulin esetében a két szerv metabolikus aktivitása kb. 60% : 30% arányban oszlik meg, míg az exogén inzulin esetében ez épp fordított.
Az inzulinnak mintegy 10%-a változatlan formában ürül a vizelettel; veseelégtelenség esetén az adagot csökkenteni kell.

2. Glukagon.
Az ±-sejtekben termelQdik, az inzulinnal épp ellentétes hatásokkal bír. Egyláncú, 29 aminosavat tartalmazó polipeptid.
A glukagon és az inzulin a tápanyag-raktározásban antagonistaként viselkednek, ugyanakkor a glukagon fokozza az inzulinelválasztást. Szénhidrát- és zsírbevitel fokozza az inzulin felszabadulást és csökkenti a glukagonét, míg fehérje bevitel fokozza a glukagon elválasztást és csökkenti az inzulinét.
A szimpatikus izgalom mindkét hormon felszabadulását serkenti, a szomatosztatin gátolja. Éhezéskor a glukagon van túlsúlyban.
A glukagon hatására a hepatocytákban aktiválódik a foszforiláz enzim, így fokozódik a glikogén-glukóz átalakulás, a foszfoenolpiruvát-karboxikináz expressziójának fokozása révén pedig no a glukoneogenezis. A lényeg, hogy a glukagon hatása a vércukorszin emelése, a szervezet szubsztrátellátása:
máj-glikogén raktárak mobilizálása;
glukóz de novo szintézise;
lipolízis a hormonszenzitív lipáz aktiválása kapcsán.
A glukagon nincs hatással a vázizomzat glikogénraktáraira. Rendelkezik nem metabolikus hatásokkal is:
csökkenti a bélmotilitást;
fokozza a szívizom inotropiáját.
Receptorok.
A gukagon sejtfelszíni, G-proteinhez kapcsolt receptorral rendelkezik, mely emeli


(*FHJ ’ ¼ ¾ ò ô ˜
š
Ê
Ì
Î
ê
ì

4
l
n
Œ
´
¶
Ò
Þ
ì
î
ðáÒáô©ž—“‹“ƒ“ƒ“ƒ“{wldw_w[w_V[w_w hï55hï5 h©5h©h©>*h©5OJQJ^Jh©h©h%Di>*h%Dih%Di>*h%Dihhø>*h%Di

hP´hP´hÝfï5OJQJ^JhyKá5OJQJ^JhÝfï5CJ OJQJ^JaJ hyKá5CJ OJQJ^JaJ h»6U5CJ(OJQJ^JaJ(h´&I5CJ(OJQJ^JaJ(hyKá5CJ(OJQJ^JaJ(!


*H’ ¾ ô š
Ì
Î
ì
n É Ê á HýýõêßÔÔÔÔÌÁ¶«£˜
$
&
Fa$gd2¤
$
&
Fa$gdÕ[² $a$gdÕ[²
$
&
Fa$gdÕ[²
$
&
Fa$gd©
$
&
Fa$gd© $a$gd©
$
&
Fa$gd%Di
$
&
Fa$gdyKá
$
&
Fa$gdÝfï $a$gd´&I:‘ ’þþî
7 M m n ­ ¹ È Ê × à á FH„†´¸ºÚÜä ¶¸ºÔüþ24DLl„†üøüðüëüæÛÐÈÄÀ¼À´¬¢šÄÀĒšŠÀ†~v†nind†d†n hri5 hri6hrihri>*hrihri5hrih2¤>*hrihrih24ó5h2¤h2¤>*hrih2¤5hrih24ó6>*hrih24ó6h24óh24ó>*h,l™h24óh2¤h2¤hÕ[²>*h2¤5OJQJ^Jhri5OJQJ^J hÕ[²>* hï55hï5h©>*h©hï5&H†Üºþ4†ˆ¾ä 6.^|ÆôéééÞÓËÀµ­¢¢š
$
&
Fa$gd[Nr $a$gd7yã
$
&
Fa$gd‰Y° $a$gd-
Ã
$
&
Fa$gd{
§
$
&
Fa$gd{
§ $a$gdri
$
&
Fa$gdri
$
&
Fa$gdri
$
&
Fa$gd24ó
$
&
Fa$gd24󆈼¾‚Äâäæ

Î ®°46æê.0VXZ\^„ˆüñéåáÙÑÆ¿°£Æåážáš•ššáŒ‡Œ{l_{[V h[NrH*h[Nrj™h7yãh[NrEHàÿUjõO!F
h[NrCJ UVaJ h7yãjh7yãU h¸odH*h¸od hõZ½H* hõZ½5hõZ½ h‰Y°H*jh‰Y°h‰Y°EHœÿUjìM!F
h‰Y°CJ UVaJ

h‰Y°h-
Ãjh‰Y°h-
ÃUh-
Ãh{
§>* h‰Y°CJaJh‰Y°h-
Ãh{
§hri>*h{
§5OJQJ^Jh{
§!ˆ’68>`b|Æäü

02– ¶¸ jlv’¦ÔôRh$-&->-@-š-È-Ì- 6 8 z!|!¢!ü÷üòíéüíòüåàåÛåàÔåÛåàÍéåéÈéíéÄ¿Ä黶»¶»²§ ²˜²˜²§ ²ŒhòQWjhòQWUh J‡h J‡5

h J‡h J‡h J‡5OJQJ^Jh J‡ h¼_5h¼_ h»
5h»
h•6Ú6

h•6Úh•6Ú

hÕHôhÕHô hÕHôH* hÕHô5hÕHôh•6Ú h•6Ú5 h[Nr5 h[NrH*h[Nr3Æ

$-&-@-š-Ì- 8 z!ª!<"Â"î#:%<%ôôôééáÖËÀÀáÖ˸¸¸¸­¥ $a$gdæD-
$
&
Fa$gdòQW $a$gdòQW
$
&
Fa$gd J‡
$
&
Fa$gd J‡
$
&
Fa$gd J‡ $a$gd J‡
$
&
Fa$gd•6Ú
$
&
Fa$gdÕHô¢!¤!¦!¨!ª!¬!®!<">"Â"Ä"Æ"Ì"ô"%4%:%<%r%t%ž&Æ&Â'ì'î',(\(_(`(a(t(u(Ñ(Ò(Ü(õ(ö(ðãÛ×ÏÊ×Ï×ÏÀ×Ï×Ï×¼±ª¼¥¼¥ª¼¡œ¡¼—¡‚{pi

hï&Ïhô-´hô-´5OJQJ^J

hô-´hô-´jhô-´UmHnHu

hš;hš; hš;5 hš;H*hš; hæD-5

hæD-hæD-hæD-5OJQJ^JhæD-hòQWhòQW5H* h'# 5hòQWhòQW5hòQWjhòQWUj£hòQWh‹êEHâÿUjòY!F
h‹êCJ UVaJ $<%t%ž&Â'a(Ñ(Ó(Ô(Õ(Ö(×(Ø(Ù(Ú(Û(Ü(ö(÷(*4+ôéÞÞÞÒÍÍÍÍÍÍÍÍÍÅÀµµ
$
&
Fa$gdï&Ïgdï&Ï
&
Fgdô-´gdô-´
$„´`„´a$gd
Ô
$
&
Fa$gdæD-
$
&
Fa$gdæD-
$
&
Fa$gdæD-ö(÷(:)=)´)·)ã)**4+p+r+¬,®,æ,è,2-4-h.j.Ž../0
0R0p0â0ú0ü0€1¤1.202N2&3(3Ø3î5ð56 6´6Ä6È6à6â6ôðëðëðçðçãÞãÞã×ãÞãÓÈÁÓ½Ó½¸½¸±½©¥½ ¥›¥—“ˆ“|“|“ hHÚ5

hHÚhHÚhHÚ5OJQJ^JhHÚht\Ð hhVH* hhV5hhVhhVhhV5

h‹êh‹ê h‹ê5h‹ê

h'# h'# h'# 5OJQJ^Jh'#

hô-´h

Dø h

DøH*h

Døhr] hï&ÏH*hï&Ïhï&Ï5OJQJ^J.4+Ô+è,ì-h.j..
0R0â0€102

33Ø3~4î5ð5 6ôôôôòçÜÜÑÑÑÑÆ»»»³¨
$
&
Fa$gdHÚ $a$gdHÚ
$
&
Fa$gdhV
$
&
Fa$gdhV
$
&
Fa$gd‹ê
$
&
Fa$gd'#
$
&
Fa$gd'#
$
&
Fa$gd

Dø 6´6È6â6@7Ì7(8œ9Ø90:†:ò:b; ; $
&
Fa$gdý
$
&
Fa$gdý
$
&
Fa$gdU9
$
&
Fa$gdU9
$
&
Fa$gdHÚ
$
&
Fa$gdHÚ
$
&
Fa$gdHÚâ6ð6
7@7V7p7Ì7â7&8(8Z8x8909œ9º90:2:@:„:†:b;‚;*>N?P?Ö?Ø?þ?@,@.@0@öîêöîêâÞêÚÒÚÍÚÅÚÁÚ½Ú½µ½Þ½Þ±Þ±¢“ˆ„v„v„v„v„he^Óh¸w5OJQJ^Jh¸wh¸w5OJQJ^Jh¸w5CJ OJQJ^JaJ h¸w5CJ(OJQJ^JaJ(hUV7hUV7hý 5hý hŽ!`hUV7hU95 hU95hU9hU95hU9hÔ#¸hHÚhHÚ5hHÚhHÚhHÚ6hHÚhHÚ56)V=¤=>>*>P?Ø?@.@0@X@ÞA¸B¬D

ELE¦E&F(FTF
HÄHÆHúH‚I÷÷÷ìááÖÖÎááááÖÖÖÖÎáááÎáá $a$gd¸w
$
&
Fa$gd¸w
$
&
Fa$gd¸w
$
&
Fa$gd¸w $a$gd¸w0@V@X@ÜAÞA¶B¸BäBøBªD¬DEE
E

EJELE¤E¦E$F&F(FRFTFH
HÂHÄHÆHøHúH€I‚I„I®I°I>J@JžJ JKKKVKXKMMªMóåáåáÓáÎáÀá»áÀáÀáÀá­áó­á­á­áó­áŸáóŸáŸáŸá‘†ó‘áxáhàAøh¸w5OJQJ^Jh¸w5OJQJ^Jh”qýh¸w5OJQJ^Jh‰}¥h¸w5OJQJ^Jh˜J~h¸w5OJQJ^J h¸wH*h­sÎh¸w5OJQJ^J h¸w5h?v#h¸w5OJQJ^Jh¸whe^Óh¸w5OJQJ^Jh¸w5>*OJQJ^J/‚I„I°I@J JKKXKM¬MúMüM,NOTOVO†O\P’Q”QÊQ\S^SpSLU¼U÷ìììì÷ìììì÷ììì÷ììì÷ìì÷áìì
$
&
Fa$gd¸w
$
&
Fa$gd¸w $a$gd¸wªM¬MøMúMüM*N,NOOROTOVO„O†O
P

PZP\PQ’Q”QÈQÊQZSpSJULUºU¼UØUÚUVV>V@VxVzVžV VW’WÊWÌWX X|X~X¨XªXèXêX@YBYFYñíñíàñíñíñíàñíÛíÍíÍíàÍíÂí´í´í¦í¦í¦í¦í˜í˜í˜í˜í˜í˜í˜íŠíhpµh¸w5OJQJ^Jh)Bh¸w5OJQJ^Jh#-þh¸w5OJQJ^Jh Îh¸w5OJQJ^Jh¸w5OJQJ^JhŒGøh¸w5OJQJ^J h¸wH*h¸w5>*OJQJ^Jh¸whàAøh¸w5OJQJ^J5¼UÚUV@VzV V’WÌW X~XªXêXBYZ6Zd[&]j_a"c&c(c*cðððððáððððððáÕáááááÉÄÄgd¸w
$
ÆàBa$gd¸w
$
ÆàBa$gd¸w$
&
F
ÆàBa$gd¸w$
&
F
ÆàBa$gd¸wFY‚Y†YˆYŠYZZZ.Z0Z2Z4Z6Z>[B[b[d[†[ˆ[¬[°[€\‚\Ö\Ú\$]&]2]4]¨]ª]P^R^h_j_aa c"cúöúïöáÑÆ·¢ÑÆööööööööööösöeöÆh±´h¸w5OJQJ^JhøÖh¸w5OJQJ^JhdÓh¸w5OJQJ^JhðMçh¸w5OJQJ^J h¸wH*(jG h|_Áh¸w5EHàÿOJQJU^JjØl!F
h¸wCJ UVaJ h¸w5OJQJ^Jjh¸w5OJQJU^Jh|_Áh¸w5OJQJ^J

h¸w5H*h¸w h¸w5&"c$c&c@cvczc®c²cÐcìeîeÚfÜfÞfâgägæg

h hhh hh:hÀhÖh„i†iÈiÊiÜiÞi\jpj€jŽjöjkžkòçÚçÖÑÖÑÖÃÖÃòÖç»Ö¬Ÿ»Ö~oçÖaÖaÖaÖÑÖÑÖÑÖhº ‡h¸w5OJQJ^Jh¸w5CJ OJQJ^JaJ #h |çh¸w5CJ OJQJ^JaJ h¸w5CJ(OJQJ^JaJ(j§
h]%Ïh¸wEHâÿUjgw!F
h¸wCJ UVaJ jh¸wUhä\¿h¸w5OJQJ^J h¸w5h¸wh¯Xçh¸wOJQJ^Jh¸w5OJQJ^Jjh¸wUmHnHu&*c,c.c0c2c4c6c8c:cc@cvcîeÜfäg hh~h¾hÀhÖh†iúúúúúúúúúúúïäääÜúÜÜÜÑÆ
$
&
F a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w $a$gd¸w
$
&
Fa$gd¸w
$
&
Fa$gd¸wgd¸w†iÊiÞi kplÂl:mšm&n(nLn¬nÆnên”qJrlrˆr´rÄsŠv¤wÀxîy-zôôééôôôôáÖéôôééôôôéééééé
$
&
F a$gd¸w $a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w
$
&
F a$gd¸wžk knlplÀlÂl8m:mxmzm˜mšm$n&n(nJnLnPnhnªn¬nÄnÆnænîno
o

o obp’pzsžsÌtâtætÔyèy-z@zðzñz {{6{E{k{|6|^||}}~ñíßíßíßíÚíßíÌíÁºíµíÌíÌ®í¦íµží–íµíµíµí‡íÚí‡í‡íÚí‡íµíhëqh¸w5

hQ7Qh¸whê
&h¸w5hnIh¸wH*hnIh¸w5

hnIh¸w h¸w5

hµeMh¸wh¸w5OJQJ^JhnIh¸w5OJQJ^J h¸wH*h#1Rh¸w5OJQJ^Jh¸whº ‡h¸w5OJQJ^J4-z6|~”~ü~F°v€”€®€à€ò€8:LvŽ‚¥ƒ¦ƒ¼ƒ.…0…D…6†8†ôôéôôôéôôôôôáÖéééáééáééá
$
&
F a$gd¸w $a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w~F~L~”~¼~ú~F|:JLv¾Þ‚Ž‚¤ƒ¥ƒ¦ƒ»ƒ¼ƒ,….…0…B…D…4†6†8†p†r†”†–†Â†‡N‡’‡ˆˆ”‰–‰pŠrŠtŠ÷òîäîäîäîÙÑÁîÑî¹î±î¤¹îœî¤œî±îŽÙ¤Žî‰î‰îŽî{î{îhéc³h¸w5OJQJ^J h¸w6hšAZh¸w5OJQJ^Jhê
óh¸w5h¸w5>*OJQJ^JhÿaKh¸w5hmKh¸w5hmKh¸w5>*OJQJ^JhµeMh¸w5h¸w5OJQJ^Jhg$h¸w56h¸w h¸w5h
%]h¸w5,8†r†–†ˆ–‰rŠtŠ”ŠÈ‹¸Œt~ºFŽHŽ‚Ž|ö’¨” —à—X˜Ž˜™ôééééáééééÜÔÔÔôééééééÉÉ
$
&
F a$gd¸w $a$gd¸wgd¸w $a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w
$
&
F a$gd¸wtŠ’Š”ŠÆ‹È‹Ì‹Þ‹tŒ´Œ¶Œ¸Œ¾ŒÖŒüŒBJXrt~FŽHŽ‚Žþ"z|è‘ò‘ô‘’ô’ö’¦”¨”

— —(—X˜ðâÞÐÞËÞÆÞÐÞËÞÆÞÆÞâ·¨™ŽÞ†ÞxކÞËÞjÞjÞjcÞ

h¹ h¸wh©Pñh¸w5OJQJ^Jh­•h¸w5OJQJ^Jh­•h¸w5h¸w5OJQJ^Jh]nu5CJ OJQJ^JaJ h¸w5CJ OJQJ^JaJ h¸w5CJ(OJQJ^JaJ( h¸w6 h¸w5hß#Úh¸w5OJQJ^Jh¸whlŒh¸w5OJQJ^JhlŒh¸w5>*OJQJ^J&X˜j˜Ž˜ô˜™p™š0šTš:›|›4œhœüœ$&ä#ž6ž7žIžLžWž‡ž–ž™ž¨žÄ ü ,¢4¢f¢~¢¤¥¥,¥.¥Ù¦ï¦ð¦x©¦©¨©‚«°«ê«ø«¬8¬®Ú®þ°>±î±$²À²Î²ª´÷ó÷ó÷óé÷ó÷ó÷óâÛ÷óÓËÓóÓóÓóÓóÃóÓó¾ó÷ó±ªó±£ó±œó¾ó¾ó¾ó±óÓó”óÓóhž†h¸w5

h¾Ðh¸w

h}vÛh¸w

hl`h¸wh¸w5>*OJQJ^J h¸w5h} Ch¸w5h¹ h¸w6ht+ëh¸w5

hq8Jh¸w

h¸w56hq8Jh¸w56h¸wht+ëh¸w6:™¢™š0š:›4œüœ&B€–äæè%Ÿ:¢ˆ£¤l¤¶¤¥¥.¥1¦ôéôÞÞÞôÞÞÞÞÒÒééééôôôÊéé $a$gd¸w
$„¥^„¥a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w1¦¹¦Ø¦Ù¦ð¦w§6©v©x©¨©d«<¬\­N®Ž®®Ü®*²¨´ª´Ø´¶4¸6¸d¸Z¹®ºôôìôôôôìôôôôôôìôôôìôôôìááá
$
&
Fa$gd¸w $a$gd¸w
$
&
F a$gd¸wª´Ö´Ø´Ä¶Æ¶þ¶·4¸6¸b¸d¸¦¹¼¹þ¹º
ººJºUºvº†º‰ºŸº­º®º³º½ºôº*»¼¼¼
¼ ¼¼¼¼¼$¼&¼,¼.¼8¼:¼>¼@¼B¼óìèáÙáèÒóÒèÍèÅèÅèÙèÅèÅèÒ¶§™èŽ†èèèv†èèèèv† hDQšh¸wOJQJ h¸wH*hF:h¸w5 hºB7h¸wOJQJhF:h¸w5OJQJ^Jh¸w5CJ OJQJ^JaJ h¸w5CJ(OJQJ^JaJ(ht+ëh¸w6 h¸w5

hxvYh¸wht+ëh¸w5

ht+ëh¸wh¸w

hpS0h¸wh¸w5>*OJQJ^J.®º³º¼º½ºôº+»¼@¼F¼|¾€¿Â¿ö¿‚ÀèÀþÁÂÂÂÂ
Â

 ÂÂúòòçÜÑÑÑÜÜÜÑÑÑÜÉÉÉÉÉÉÉÉ $a$gd¸w
$
&
Fa$gd¸w
$
&
Fa$gd¸w
$
&
Fa$gd¸w $a$gd¸wgd¸wB¼D¼F¼v¼ˆ¼½¨½z¾|¾€¾˜¾¿ ¿~¿€¿À¿Â¿ô¿ö¿2À4À\À|À€À‚À¼À¾ÀæÀèÀüÁþÁÂÂÂ|„ˆŒÂ&Æ(ÆvƌÆÌZ̈ͬͰͲÍèÎüñüéüéüÞüéüéüÓüÈüÈüÃüéüÈüÃü¸ü­Ÿü—‹}‹}‹}‹}‹}‹}‹}‹h§#Ñh¸w5CJ\aJh§#Ñh¸wCJ\aJ h¸wOJQJjh¸wUmHnHu hg°h¸wOJQJ hØ~Šh¸wOJQJ h¸wH* hÑOh¸wOJQJ hd˜h¸wOJQJ hoOh¸wOJQJhF:h¸w5 hDQšh¸wOJQJh¸w0 ÂÂÂÂ(ƲÍ@×ÙÜÚòà?ã<ç)èHêJê„ê†ê®êÜêë÷÷÷÷÷ããããããããããÞÖÍÁÁÁ

$$Ifa$gd¸w $Ifgd¸w
&
Fgd¸wgd¸w$
&
F-DMÆ
ÿÙÙÙa$gd¸w $a$gd¸wèÎêΞÓ>×@×´×ä×ÙÙdٜÙÚÚÛðà,á>ãä:ç<çLçNçtç|ç¸çÈçòçè(è)è>èEèVèXèÃèÔèÖèFêHêJê‚ê„êöêßÑêÑêÑêÑêÑêÑêÑêƸÆöªöªöªöœÆöªöªö¸‡yjhÑOh¸wCJOJQJ^JhÑOh¸w5OJQJ^Jh§#Ñh¸wCJh.dh¸wCJ\aJhà?\h¸w5CJ\aJh.dh¸w6CJ\aJhÜh¸w5CJ\aJ h¸w5CJ\aJh§#Ñh¸w5CJ\aJ h§#Ñh¸wCJaJh§#Ñh¸wCJ\aJh¸wCJ\aJ(„ê†ê¬ê®êÚêÜêëëë$ë&ëòëþëìì´ìöìøì@ífí”í–í¤í¦íÊíÌíÞíàíôíöíî4î6îÚîÜîêîfðhðvðTñVñpñ†ñˆñœñ òúóéóéóéúóéúßóßúóßúßúÖȹ´«£œ˜‡˜‚˜}˜}˜t}˜t}˜hƟh¸wCJ h¸w6 h¸wH*hx`Th¸w6hx`Th¸wCJh¸w

hÐ]„h¸whÐ]„h¸w6hlLh¸wCJ h¸w5hÑOh¸wCJOJQJ^JhÑOh¸w5OJQJ^JhÑOh¸wCJhOOOh¸w5CJhg°h¸w5CJ
h¸w5CJ
h¸wCJ-ëëë&ë.%% $Ifgd¸wÑkd+ $$If–FÖÖ\$ ’‘# nÿÿ Ö
tàÖ(ÿÌÌÌÿÌÌÌÿÌÌÌÿÌÌÌÖ0ÿÿÿÿÿÿ ö6ööÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿ4Ö4Ö
laöˆpÖ(ÿÌÌÌÿÌÌÌÿÌÌÌÿÌÌÌ&ë6ëTënë„ë’ë¤ëÎëÞëðëóóóóóóóóó

$$Ifa$gd¸w ðëòëìì&ìBìXìOFF:::

$$Ifa$gd¸w $Ifgd¸w°kd$$If–FÖÖ\$ ’‘# nÿÿ Ö
tàÖ
ÿÌÌÌÖ0ÿÿÿÿÿÿ ö6ööÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿ4Ö4Ö
laöˆpÖ
ÿÌÌÌXìrì„ìžì²ì´ìÂìóóóóC: $Ifgd¸w°kd½$$If–FÖÖ\$ ’‘# nÿÿ Ö
tàÖ
ÿÌÌÌÖ0ÿÿÿÿÿÿ ö6ööÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿ4Ö4Ö
laöˆpÖ
ÿÌÌÌ

$$Ifa$gd¸wÂìÜìøìüì í(í>íööêêêê

$$Ifa$gd¸w $Ifgd¸w>í@ífíjízíŽí’íOF::::

$$Ifa$gd¸w $Ifgd¸w°kd^$$If–FÖÖ\$ ’‘# nÿÿ Ö
tàÖ
ÿÌÌÌÖ0ÿÿÿÿÿÿ ö6ööÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿ4Ö4Ö
laöˆpÖ
ÿÌÌ̒í”í–í¦íÌíOJB7
$
&
Fa$gd¸w
&
Fgd¸wgd¸w°kdÿ$$If–FÖÖ\$ ’‘# nÿÿ Ö
tàÖ
ÿÌÌÌÖ0ÿÿÿÿÿÿ ö6ööÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿÖÿÿÿÿ4Ö4Ö
laöˆpÖ
ÿÌÌÌÌíöíÜîhðVñˆñòJò¿òó óó4óSó´órôtôŒôÂôõõ(õ4õ@öŒö´ö¶öôôôôôôôôôìáôôôôìáôôìáôôôôì
$
&
Fa$gd¸w $a$gd¸w
$
&
Fa$gd¸w òòòIòJòaò¾ò¿òçòóó óóó3ó4óRóSókó³ó´óôpôrôtôŠôŒôÀôÂôõõõ&õ(õ2õ4õzõ|õ>ö@öŠöŒö²ö´ö¶öÈöÊö÷÷€÷‚÷„÷÷’÷”÷Lù÷òîåòîåòîåßÚåòÑòÑòîÑòîÑßÚÈîÈîÈîÚÈîÈîÃîÈîºîºîÚºîºî±î£”Œî h¸wOJQJhÑOh¸wCJOJQJ^JhÑOh¸w5OJQJ^JhPd"h¸wCJhSq(h¸wCJ h¸wH*h•_ûh¸wCJhœ ;h¸wCJ h¸w5
h¸wCJht¹h¸wCJh¸w h¸w6hƟh¸wCJ7¶öÊö÷‚÷„÷’÷”÷NùÒúû û^ý¦þ¨þ¸þ„02v¶¸F.€ôééáÖáôôÖáôôáôôôáÖôáÖôôô
$
&
Fa$gd¸w $a$gd¸w
$
&
Fa$gd¸w
$
&
Fa$gd¸wLùNùÐúÒúûû û¨þ¶þ¸þ2tv¸ DF‚¢¤¸üþ * , H
N
b
d
ð
( * 0 n p ˆœW X o p '4pr¢¤þŒ÷óêÜÏÆó¶¨óÜÏóÜϛ¶Ïó¶ÏóÜϛ¶Ïó›¶ÏóÜϛ¶Ïó–ó¶Ïó¶ÏóÜ϶Ïó¶Ïó›

hÑOh¸w h¸w5h¸w5>*OJQJ^JhÑOh¸w>*OJQJ^JhÑOh¸w5>*OJQJ^Jh¸w5OJQJhÑOh¸wOJQJ^JhÑOh¸w5OJQJ^JhÑOh¸wCJh¸whPd"h¸wCJ8€‚¤Z& ¶¸þ, B
H
d
ä
î
ð
* p .ÂöW X p ² ÷ìììì÷áìììììì÷áìììììÕììì
$„7^„7a$gd¸w
$
&
Fa$gd¸w
$
&
Fa$gd¸w $a$gd¸w(øöþ24r¤vüþŒ¤Xv¦-` "R"T"x"
$÷ììììì÷áììì÷ìììì÷áììììì÷áì
$
&
Fa$gd¸w
$
&
Fa$gd¸w $a$gd¸w£¤VXtvT"v"x">*@*L*†*ˆ*ä*æ*À,Â,@-B-J-6.8.@.Ê.Ì.¨0ª0â0ä0ðãßÑãðãßÑãßÊ»¬‚whwh\wh\whwPwhh'p…h¸wCJH*aJh'p…h¸w5CJaJh'p…h¸wCJOJQJaJ h'p…h¸wCJaJhÏ*Òh¸wOJQJ^JhÏ*Òh¸w5OJQJ^Jh]nu5CJ OJQJ^JaJ h¸w5CJ OJQJ^JaJ h¸w5CJ(OJQJ^JaJ(

hÑOh¸whÑOh¸w5OJQJ^Jh¸whÑOh¸wOJQJ^JhÑOh¸w5>*OJQJ^J-
$†%Ê%*&¶&'l'’)@*L*†*ˆ*æ*Â,B-8.Ì.ä0ì2(3R3Æ3ôôééééôôäÜÜÑÆÆ»»ÆÆÆ»»
$
&
F a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w $a$gd¸wgd¸w
$
&
Fa$gd¸w
$
&
Fa$gd¸wä0

1 1161t1v1Š1ž1.202Z2\2ê2ì2&3(3P3R3Ä3Æ344h4j4ø4ú4^5`5Œ5Ž5ð5ò5.606Ê7Ì7Î7æ7è78„8†8¢8ª8
9õéõÝõéõÝõéõéõÎõÎõÎõÎõÎõÎõÎõÎõÎõÎõÎõÿ¶Ã¦’…}v¿

hÁ#äh¸wh'p…h¸w5h'p…h¸wOJQJ^J&h'p…h¸w5>*CJOJQJ^JaJh'p…h¸w5>*OJQJ^Jh¸w5OJQJh¸w h¿ph¸wOJQJh'p…h¸wCJOJQJaJh'p…h¸w6CJaJh'p…h¸wCJH*aJ h'p…h¸wCJaJ-Æ34j4ú4`5Ž5ò506Ì7Î7è7†8

9È9>:„:X=Z=€=Ä=¢> @z@|@´@ôôôôôôôôìáÖÖôôôÖìáÖÖÖÖìÖ
$
&
F a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w $a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w
9

9Æ9È9<:>:‚:„:š:<$¢>

@ @.@H@x@z@|@²@´@ÜAÞA–B˜BšBÄBÆBöBøB"C$CvCÊCÌCúCõñõñõñõìñìñáñÓƶ©¶Æñáñáñ¤ñ™ñ©™ñŽñáñÓÆñƒ{ñtñƒ{

h¸w56hW%h¸w>* h¬hîh¸wOJQJ h®h¸wOJQJ há Hh¸wOJQJ h¸w6h¸w5>*OJQJ^JhW%h¸w5>*OJQJ^JhW%h¸wOJQJ^JhW%h¸w5OJQJ^J h ñh¸wOJQJ h¸w5h¸w hï–h¸wOJQJ-´@ÞA˜BšBÆBøBÌC>D@DdDÞDzE|EºEêEìEFAF‰F3G‰GŠG¡G¢GÃGôôìáôÖÖìôôôìôôìôôôôôìáôô
$
&
F a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w $a$gd¸w
$
&
F a$gd¸wúCüC:DD@DbDdDÜDÞDôDxEzE|E¸EºEèEêEìEFFFFF'F@FAFQFˆF‰F2G3GˆG‰GŠG G¡G¢GÂGÃGüõüêüÚÍüêÈüêüÚÍüêüÚ»Ú»ÍÈü°¨ü°üüü‚ue‚hyG&h¸w5>*OJQJ^Jh]nuh]nuOJQJ^JhyG&h¸wOJQJ^JhyG&h¸w5OJQJ^J hâJh¸wOJQJh°Xxh¸w5 h°Xxh¸wOJQJh¸w5>*OJQJ^J h¸w5hW%h¸wOJQJ^JhW%h¸w5>*OJQJ^J hö*#h¸wOJQJ

h¸w56h¸w'ÃGôGõGöGHHúHüHþH$I&I(IFIHIpJrJˆJÎJÐJÒJ0K2KºL¼LÀLÒLÔLÖL0M2M`MbMdM€M‚MüMþMN(NšPœPüñüáÔüÉü»Ô®áÔüÉ©üžüáÔüžü»Ô•áÔüžü•Šƒüxqüf hªsüh¸wOJQJ

hs úh¸w hyG&h¸wOJQJ

h¸w56 h!yh¸wOJQJh¸w5OJQJ h—?®h¸wOJQJ h¸w5h]nuh]nuOJQJ^JhyG&h¸w5OJQJ^J h— h¸wOJQJhyG&h¸wOJQJ^JhyG&h¸w5>*OJQJ^J hâJh¸wOJQJh¸w(ÃGõGöGHüHþH&I(IHIrJÐJÒJ2K¼L¾LÀLÔLÖL2MbMdM‚MNœPþQ
RôìôôìáôôôôìôôììáìôôìáôôôÜgd¸w
$
&
F a$gd¸w $a$gd¸w
$
&
F a$gd¸wœPüQþQ
R”R–RØRŽTT

V VŠVŒVžV V°V²VÖVØVW
W,W.W0WDWnWpWvXxXzXÔXÖXZZZ:ZüñâÓźü¬üžüžüžüžüžüüžüºƒžüžüƒuügüƒhÌ ]h¸w5OJQJ^Jh·„h¸w5OJQJ^Jh¸w5>*OJQJ^Jh–Ãh¸w5OJQJ^JhžE)h¸w5OJQJ^Jh1 ‹h¸w5OJQJ^Jh¸w5OJQJ^JhñÐh¸w5OJQJ^Jh¸w5CJ OJQJ^JaJ h¸w5CJ(OJQJ^JaJ( hs úh¸wOJQJh¸w#
RLR”R–RØRT VŒV V²VØV
W.W0WBWDWpWxXzXÖXZZ $
&
F a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w $a$gd¸w:Z
h¸w5OJQJ^J h¸w5h0"h¸w5OJQJ^Jh<~4h¸w5OJQJ^Jh¸w5>*OJQJ^Jh¸w5OJQJ^Jh¸wh€J$h¸w5OJQJ^J;6[–[˜[à[e\}\‹\­\½\ ]$_j`Va†aˆaªab°cÎdÐdeLfgÖgØgôìááÖÖÖÖáááááìááááìááááì
$
&
F a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w $a$gd¸w
$
&
F a$gd¸wØgúg¦i%j&j8jsj’j“j«jÁj4kºl.m0mvm nènên
oÂo‚p„p¦pªp¬p®pôôôìáôôìáôôôôìôôôìôôôìáììì
$
&
F a$gd¸w $a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w¤i¦iÄi$j%j&j8jrjsj‘j’j“j«jÀjÁj3kl¸lºlÐl,m.m0mtmvm

n nænènêno
oÀoÂo€p‚p„p¦p¨p¼p@qBqÊqñìèÚÐÅèÚèÚ蟪èªèªìèªÐ¸œèœèœè¸œèœèŽèŀÅèrèhE`h¸w5OJQJ^Jjh¸wUmHnHuh–Ãh¸w5OJQJ^Jhnjh¸w5OJQJ^Jh
iðh¸w5OJQJ^Jh¸w5>*OJQJ^Jh¸w5OJQJ^Jh¸wOJQJ^Jh¶kYh¸w5OJQJ^Jh¸w h¸w5h6GHh¸w5OJQJ^J*®p°p²p´p¶p¸pºp¼pBqÌqFr¼r¾rÜrîsðs tÖtØt uu
xPx…x³x÷÷÷÷÷÷÷ìááì÷ìì÷ìì÷Ö÷ììáá
$
&
F a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w $a$gd¸wÊqÌqDrFrºr¼r¾rÚrÜrìsîsðs

t tÔtÖtØtu x
xOxPx„x…x²x³xàxáxyyy)yz({*{F|H|Š|Œ|l}n}ˆ}š~œ~ñíñíñíàñíÒíàÒíÄí¹í«í«í«í«í«ííàíííí|ínhÖ|1h¸w5OJQJ^J h¸w5hTw h¸w5OJQJ^JhŸ7%h¸w5OJQJ^JhH7h¸w5OJQJ^Jhè¾h¸w5OJQJ^Jh¸w5OJQJ^Jh#qh¸w5OJQJ^JhI$‚h¸w5OJQJ^Jh¸w5>*OJQJ^Jh¸whëh¸w5OJQJ^J+³xáxyy*y*{H|Œ|n}œ~ž~¸~j>€@€t€¼ˆƒj„0…2…n…܆ˆž‰œ‹ôôìááááááááááìáááááìááááá
$
&
F a$gd¸w $a$gd¸w
$
&
F a$gd¸wœ~ž~¶~¸~¾~Ô~hjnˆ<€>€@€r€t€x€’€Llº¼†ƒˆƒ¢ƒh„j„.…0…2…l…n…چ܆ˆˆ&ˆž‰¸‰ðŠòŠš‹œ‹ñäÖÒÍÒÖÒÍÒ¿Òä¿ÒÍҸҪҜÍҎҎÒäŽÒ€Ò€yÒÍÒtÒy h¸wH*

h[aOh¸wh[aOh¸w5OJQJ^Jha½h¸w5OJQJ^Jh
Lgh¸w5OJQJ^Jh4f„h¸w5OJQJ^J

h4f„h¸whç*«h¸w5OJQJ^J h¸w5h¸whÖ|1h¸w5OJQJ^Jh¸w5>*OJQJ^Jh]nuh]nu5OJQJ^J)œ‹¦‹Ö‹ú‹¢ŒÆŒðŒö80‘2‘T‘D“À•ð—ò—
˜‚˜ƒ˜˜˜–šè›CœòêßÔÉÉÔÔÔÁßÔÔÔÁÔÔÁÔÔÔÔ $a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w $a$gd¸w

„´„Lÿ^„´`„Lÿgd¸wœ‹¦‹Ö‹ú‹úŽPŽjŽêŽ&.4|¬°¸<bš°Â

‘2‘R‘T‘‰’”’°’±’䔕ò— ˜
˜ƒ˜—˜˜˜­˜–šÌšè›œDœUœVœIXY8žržsž

Ÿ6ŸðáÖÒÍÒÍÒÍÒÍÒÍÒÍÒÍÒÍÒÆÒÖÆÒÍÒÁÒÍÒͺÒͳ®Ò®Ò®Ò¡šÒ¡“Ò¡ŒÒ¡

h(*ìh¸w

hÑ/yh¸w

h‹jh¸wh¸w5>*OJQJ^J h¸w6

h+[Íh¸w

h‹$˜h¸w h¸wH*

hÇEËh¸w h¸w5h¸wh¸w5OJQJ^Jh¸w5CJ OJQJ^JaJ h¸w5CJ(OJQJ^JaJ(4CœDœVœ
HIY7ž8žsž
Ÿ

Ÿ7ŸÈ¡Ê¡.¢z£|£¼£(¥*¥P¥&¨'¨0¨÷ììì÷ìì÷ìì÷ìì÷ìì÷ìì÷ìì÷Ü$¤( ¤($Ifa$gd¸w
$
&
F a$gd¸w $a$gd¸w6Ÿ v¡Œ¡Ê¡,¢.¢|£º£¼£Ú¤ð¤*¥N¥P¥ ¨¡¨¿¨À¨á¨â¨Œ©œ©©uª‘ª’ªºªÍªÎªf««Ž«Í«×«ï«¬¬¶¬ú¬ü¬H®€®‚®†®À®æ¯ö¯x°°°ùõðõãÜõãÕõÐõÐÉõ·°ã©õã©õã¢õã¢õã¢õÐõã›õã›õ㔍…õÐõãhï`âh¸w5

hï`âh¸w

hv>h¸w

hÔ$žh¸w

hà/5h¸w

h32h¸w

h÷0-h¸wh¸w5OJQJ^J

h]nuh]nu

h-wh¸w h¸w5

h#•h¸w

hb+•h¸wh¸w5>*OJQJ^J h¸w6h¸w

hkWÂh¸w10¨6¨7¨C¨H¨ïtdï$¤( ¤($Ifa$gd¸wzkd $$If–FÖÖ0$ ’nr
tàÖ0ÿÿÿÿÿÿ ö6ööÖÿÿÖÿÿÖÿÿÖÿÿ4Ö4Ö
laö $¤( ¤($Ifa$gd¸wH¨I¨[¨`¨„td$¤( ¤($Ifa$gd¸w$¤( ¤($Ifa$gd¸wzkd$$If–FÖÖ0$ ’nr
tàÖ0ÿÿÿÿÿÿ ö6ööÖÿÿÖÿÿÖÿÿÖÿÿ4Ö4Ö
laö `¨a¨n¨s¨„td$¤( ¤($Ifa$gd¸w$¤( ¤($Ifa$gd¸wzkdh$$If–FÖÖ0$ ’nr
tàÖ0ÿÿÿÿÿÿ ö6ööÖÿÿÖÿÿÖÿÿÖÿÿ4Ö4Ö
laö s¨t¨¨‰¨„td$¤( ¤($Ifa$gd¸w$¤( ¤($Ifa$gd¸wzkdÌ$$If–FÖÖ0$ ’nr
tàÖ0ÿÿÿÿÿÿ ö6ööÖÿÿÖÿÿÖÿÿÖÿÿ4Ö4Ö
laö ‰¨Š¨—¨Ÿ¨„td$¤( ¤($Ifa$gd¸w$¤( ¤($Ifa$gd¸wzkd0$$If–FÖÖ0$ ’nr
tàÖ0ÿÿÿÿÿÿ ö6ööÖÿÿÖÿÿÖÿÿÖÿÿ4Ö4Ö
laö Ÿ¨ ¨¡¨À¨â¨‹©Œ©©tªuª’ª¹ª„yynnfnnfnn $a$gd¸w
$
&
Fa$gd¸w
$
&
Fa$gd¸wzkd”$$If–FÖÖ0$ ’nr
tàÖ0ÿÿÿÿÿÿ ö6ööÖÿÿÖÿÿÖÿÿÖÿÿ4Ö4Ö
laö
¹ªºªÎªe«f«Ž«î«ï«¬´¬¶¬ü¬F®H®‚®â¯v°x°²°`±b±â±³
³\³à³â³÷ìì÷ìì÷ìì÷ìì÷ììì÷ìì÷ìì÷ìì÷
$
&
Fa$gd¸w $a$gd¸w°°²°b±à±â±
³Z³\³â³´´¸µºµ@·B·Á¸Â¸ô¸õ¸º4ºvºxºzº¦ºÜº.»6»N»P»R»|»²»¼¼¼¼.¼0¼4¼L¼ê¼ì¼ð¼ò¼„½†½½’½¶½¸½ùõèáõèÚõÏÇõ¿õ·õ¯õ¯§õ¯õ§õ¯õ¯õ¯§õ¯õ•õϕõõˆõˆõˆõˆõ€h0µh¸w5 h¸wH*hˆ;gh¸w5hK+h¸w5h†ßh¸w56h†ßh¸w6h†ßh¸w5hæ6Êh¸w5hª0h¸w5h}¶h¸w5h¸w5OJQJ^J

h n•h¸w

h¼4;h¸wh¸w5>*OJQJ^Jh¸w

h6{|h¸w2â³´ºµB·Â¸õ¸zºR»¼¼0¼¸½ê¿ŒÀ6Â\Ã^Ã~Ã.Ä0ÄVÄÅ Å*ŤÆôééééÞÞÞÖôéééééÖééÖééôôé $a$gd¸w
$
&
Fa$gd¸w
$
&
Fa$gd¸w
$
&
Fa$gd¸w¸½Ø¾Ú¾¿¿¿¿è¿ê¿ À"ÀŠÀŒÀªÀ4Â6ÂZÃ\Ã^Ã|Ã~Ã,Ä.Ä0ÄTÄVÄÅÅ Å(Å*ŢƤÆ`ÈbÈ6É8ÉÚÉÜÉüÉ Ë"ËæËèËêË

Ì8Í:Í<Íf͐ÍÎÎü÷ü÷ü÷üïü÷üçâüâüÚüÍÚüÚüÍÚüŽ²Åüªü¢üšü’âü’ü’üâüŠüâ…üŠ h¸w6h)êh¸w5hž
h¸w5hå h¸w5h-g¯h¸w5h’XBh¸w5h¸w5OJQJ^Jh]nuh]nu5h E*h¸w5h¸w5>*OJQJ^JháMæh¸w5 h¸w5hp
h¸w5h0µh¸w5 h¸wH*h¸w4¤ÆbÈ8ÉÜÉÞÉüÉ"ËèËêË

Ì:Í<ÍfÍÎÎÎÏÎáÎ ÏÏÏVÏWÏgÏυÏôôôèôôôàôôàôôôàôôàôôàôôÛgd¸w $a$gd¸w
$„7^„7a$gd¸w
$
&
Fa$gd¸wÎÎÍÎÎÎÏÎàÎáÎ
Ï ÏÏÏÏUÏVÏWÏfÏgÏ~ÏυϬÏКќѪѾÑÀÑÒÑäÑæÑüÑÒҊҖÒ(Ó*Ó,ÓBÓDÓÔÔúöîöáîöÙöáÙöÑöáÑöɺ« ö’Šö’Šö’Šö|öwö| á öihX&h¸w5OJQJ^J h¸w5hž2Äh¸w5OJQJ^JhšKÔh¸w5hðPÇh¸w5OJQJ^Jh¸w5OJQJ^Jh¸w5CJ OJQJ^JaJ h¸w5CJ(OJQJ^JaJ(h}¶h¸w5hT1Ëh¸w5hˆ.Ih¸w5h¸w5>*OJQJ^Jh5Fåh¸w5h¸w h¸w6)…ϫϬϾϜÑÀÑæÑÒ*Ó,ÓDÓԆÕÖTÖVÖvÖ"×P׶׮؆Ù÷÷ìáÖÖÖáÎÃÃø¸ÎÃÃø¸¸
$
&
Fa$gd¸w
$
&
Fa$gd¸w $a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w
$
&
F a$gd¸w $a$gd¸wԄՆվÕÖÖPÖRÖTÖVÖtÖvÖ ×"×N×P״׶׬خ؄نټپÙTÚVÚªÚ¬ÚZÛ\Û^ÛtÛvÛÖÛØÛÚÛÜÛÞۀܚÜ4Ý6Ý°ÞºÞ¾ÞÀÞàüîæüîæüîüÜÌü¾ü¾ü¾ü¾ü¾ü°ü°ü«ü°üÜÌüæ¡æ¡üœüŽü†üxühÝ'ªh¸w5OJQJ^JhÝ'ªh¸w5hw*ïh¸w5OJQJ^J h¸w5hšKÔh¸w5H* h¸wH*h{Áh¸w5OJQJ^Jh(ih¸w5OJQJ^JhšKÔh¸w56OJQJ^JhšKÔh¸w56hšKÔh¸w5hÅS%h¸w5OJQJ^Jh¸w.†Ù¾ÙVÚ\Û^ÛvÛ6ÝÀÞ à¾à4áPâæã†åÖçFéëˆëXìììîìíúíüíîïðôôôìáááááôôááááááôôìááìááá
$
&
Fa$gd¸w $a$gd¸w
$
&
Fa$gd¸wà à¼à¾àøà2á4á¸áNâPâäãæã„å†åÂåÎåºæÎæÔçÖç˜è®è°èÄèÆèÜèDéFéœé éÜéàé ëë†ëˆëŠë²ë´ëøëúëVìîìííñíñåíñåí×íÉíÉíÄíÄí¶í®¤®í®í¶íŸíŸí‘í‘튂Š‚ŠíxphšKÔh¸w6hšKÔh¸w56hhgºh¸wH*

hhgºh¸wh
ïh¸w5OJQJ^J h¸wH*h=h¸w5H*h=h¸w5h=h¸w5OJQJ^J h¸w5hùA¶h¸w5OJQJ^Jh8kÉh¸w5OJQJ^Jh8kÉh¸w5h¸whMLÜh¸w5OJQJ^J,í2íTíªíÄíüíîîPîjîxïˆï
ð4ð¦ñÌñÔñôñò

òò:ò@ò`òbòlôœô8ø>øJøRønú†úˆú£ÿ®ÿ¯ÿ¶T·r·˜·¸·º·|¸¤¸¦¸
¹$¹B¹R¹6¼@¼b¼„¼†¼¾B¾D¾&Á:Á<ÁŽÄ®Ä°ÄrÅ Åü÷ü÷üíåü÷ü÷ü÷ü÷ü÷ü÷ü÷üíåü÷ü÷ü÷üØÑüíåüÏüíüíåüíåü÷ü÷ü÷üíåüØÈüØÁü¶¯ü¶

hW9Oh¸wh¸w5OJQJ^J

h%h¸w

hJìh¸wU

hég/h¸wh¸w5>*OJQJ^JhšKÔh¸w6hšKÔh¸w56 h¸w5h¸wBð~ñ>ò@òbòôhöø|ùlúnúˆúvûçüeýŒþ°þËþÿgÿ‚ÿ£ÿ¯ÿT·r·˜·º·ôôìôôôôôôìôôôôôáááôááôôôôô
$
&
Fa$gd¸w $a$gd¸w
$
&
Fa$gd¸w a cAMP szintet. Hatásai számos vonatkozásban hasonlítanak a ²-adrenerg receptorok hatásaira, azzal a különbséggel, hogy a glukagon metabolikus hatásai sokkal erQsebbek.
Mellékhatások.
Hányinger, hányás.
Farmakokinetika.
A májban, a vesében a plazmában és a hatás helyén inaktiválódik. Plazma-felezési ideje 3-6 perc.
Klinikai alkalmazás.
ElsQdleges indikációja az inzulin által kiváltott hypoglycaemia. Ekkor adagja 0,5-1 mg. Hatása csak átmeneti (kiürülnek a glikogén raktárak), így a sürgQsségi ellátást mindenképpen intravénás glucose adásával kell folyatatni.
A GI rendszert relaxáló hatását röntgen- vagy endoszkóposvizsgálatok elQkészítésekor használhatjuk ki.
Pozitív inotróp hatását szívelégtelenségben nem sikerült kihasználni, de ²-szimpatolítikumok (²-blokkolók) túladagolása esetén 10 mg dózisban segít.
Kontraindikációk.
Mivel fokozza az inzulin-, adrenalin- és a kalcitoninszekréciót, ezért nem adható:
inzulinomában;
phaeochromocytomában;
pajzsmirigy carcinomában.
E betegségek diagnosztizáásában azonban felhazsnálaható.

3. Szomatosztatin.
A szomatosztatin termelQdik a hypothalamusban is, ahol a növekedési hormon termelQdését gátolja (GHRIH). A pancreasban és bélben termelQdQ hormon gátolja mind az inzulin, mind pedig a glukagon felszabadulását.
Klinikai felhasználásra különbözQ gastroenterohepatikus eredetq endokrin daganatok tüneteinek kezelésében, illetve acromegalia mqtét elQtti kezelésére kerül.

4. Amilin.
37 AS-ból álló polipeptid, a ²-sejtekben az inzulinnal együtt raktározódik és szekretálódik.
Gátolja az inzulinfelszabadulást, fokozza a vázizomban a glikogén ’! laktát átalakulást, növeli a plazma laktát- majd glukózkoncentrációját, nagyobb adagban gátolja az inzulin glukózfelvételt növelQ hatását.
Kísérletek folynak kiegészítQ szerként történQ alkalmazásával hypoglycaemiára hajlamos, 1-es típusú diabetesek kezelésében.

Antidiabetikumok
Az antidiabetikumok két nagy csoportra oszthatók:
orális antidiabetikumok;
inzulinkészítmények.

Orális antidiabetikumok
A 2-es típusú diabetes kezelésében alkalmazott gyógyszerek, melyek további csoportokra oszthatók:
hypoglycaemizáló, inzulin-felszabadulást serkentQ szerek
szulfanilureák;
meglitidinszármazékok;
antihyperglycaemizáló, nem az inzulin-felszabadulás serkentQ szerek:
biguanidinszármazékok;
±-glukozidázgátlók;
tiazolidéndiolok.

1. ElsQ generációs szulfanilureák.
Klorid-, metil- vagy acetilcsoporttal szubsztituált vegyületek. Ma már gyakorlatilag nem használják.
2. Második generációs szulfanilureák.
Glibenclamid, glipizid, gliclazid, glimepirid.
Az alapvegyület bonyolultabb, többnyire heterociklusos funkciós csoporttal van szubsztituálva.
Hatásmechanizmusuk lényege, hogy a pancreas ²-sejtekben zárják a az ATP-függQ K+-csatornákat. Így serkentik az inzulin felszabadulását anélkül, hogy az inzulin mennyiségén változtatnának. Hatásuk inzulin jelenlétéhez kötött tehát.
Egyes vegyületek (glipizid, glimepirid) a perifériás szövetek inzulinfelhazsnálását is serkentik. Ma a leghatékonyabb vegyület a glimepirid.
A vegyületek az érfal hasonló csatornáit is zárják, ami vazokonstrikcióhoz, emelkedett TPR-hez és romló mikrocirkulációhoz vezethet.
A gliclazid kedvezQ vasculáris tulajdonságokkal is bír: csökkenti a thrombocytaaggregációt, serkenti a fibrinolysist); ez lassíthatja a dibeteses érbetegségek progresszióját.
Mellékhatások, kontraindikációk.
Hypoglycaemia, fQleg a tartósabb hatású glibenclamid esetében. Ilyenkor glukagon adása kontraindikált, mert az is fokozza az inzulinszekréciót.
GI panaszok, bQrtünetek, vérképzQszervi károsodások.
Több hónap után rezisztenssé válhatnak a betegek, valószínqleg a ²-sejtek kimerülése miatt.
Terhességben, szoptatás alatt, súlyos máj- és veseelégtelenségben kontraindikált!
Farmakokinetika.
A glibencalmid kivételével gyorsan szívódnak fel a GI rendszerbQl. 90-99%-ban kötQdnek plazmafehérjékhez.
A májban metabolizálódnak elég gyorsan. A glibenclamidból aktív metaboliz képzQdik, ezért ez hosszabb ideig hat (10-12 óra plazma-felezési idQ).
A metabolitok nagy része a vizelettel ürül, így veseelégtelenségben megnQ a hypoglycaemia veszélye.
Fokozzák a hatását a szulfonamidok, thrimetoprim, chloramphenicol, NSAID-ok, kumarinok, mikonazol.
Klinikai alkalmazás.
Kizárólag 2-es típusú diabetes mellitus.

3. Meglitidin-származékok.
Repaglinid, nateglinind.
Szerkezeti alapjukat a glibenclamid nem szulfanil-urea egysége képezi. Hatásuk ugyanaz, mint a szulfanil-uráknak, de más receptoron hatnak, hatásukat ugyanis döntQen a posztprandiális inzulinszekrécióra fejtik ki.
Mellékhatásként posztprandiális hypoglycaemia alakulhat ki.
Gyorsan szívódnak fel, rövid hatású (felezési idQ < 1 óra). A májban metabolizálódnak, inaktív metabolitjai fQleg az epével ürülnek.
2-es típusú diabetesben használjuk.

4. Biguanid-származékok.
Buformin, Metformin.
MqködQ ²-sejtek hiányában is hatékonyak. Nem fokozzák az inzulinelválasztást, ún. antihyperglycaemiás szerek. Nem okoznakm hypoglycaemiát.
Fokozzák az inzulin-receptor kapcsolatot, növelik a perifériás inzulinfelhasználást, gátolják a glukoneogenezist. Csökkenti a glukóz felszívódását.
Csökkentik a plazma LDL- és VLDL-szintjét, a metformin növeli a HDL-szintet, egyes vizsgálatok szerint a PAI szintjének csökkentése récén fokozzák a fibrinolysist.
Mellékhatások. Fémes szájíz, GI panaszok, étvágytalanság.
Kontraindikációk. Terhesség, szoptatás, alkoholizmus, máj- és veseelégtelenség. Bármely hypoxiával járó állapot, mivel a gyógyszer hajlamosít tejsavas acidózisra.
A vegyületek plazma-féléletideje 2-3 óra. A buformin a májban metabolizálódik, a metformin változatlanul ürül a vesével.
2-es típusú diabetesben adjuk önmagukban vagy szulfanil-ureákkal kombinálva. KiegészíthetQ inzulinterápia is velük, így csökkenthetQ az inzulin-igény.
Interakciók. Gátolják a B12 felszívódását. Jódos kontrasztanyaggal 48 órán belül nem adható együtt, mert a kontrasztanyag a kiválasztásukat csökkentik.

5. Alfa-glukozidáz gátlók.
Acarbos, Miglitol.
Az ±-glukozidáz kompetitív antagonistái. A gátlás miatt a bélben csökken a keményítQ, a dextrin és a diszacharidok bontása. Felszívódni pedig csak monoszacharidok képesek, így ezek a bélben visszamaradva nem jutnak a keringésbe.
Szintén antihyperglycaemiás szerek, hypoglycaemiát nem okoznak.
Mellékhatásként hasi diszkomfort, puffadás, ozmotikus hasmenés jelentkezhet, melyek általában a kezelés folytatásával megszqnnek.
Kontraindikált alkalmazásuk bélgyulladás, fekély, passage-zavar esetén.
Aktív molekula a bélcsatornából összesen 2%-ban szívódik fel. Az acarbost emésztQenzimek és baktériumok bontják, aktív metabolitok keletkeznek, melyek 30-35%-a szívódik fel.
A miglitol teljes egészében felszívódik, így kevesebb a GI mellékhatás, azonban a májban metabolizálódva a hepatotoxikus mellékhatások esélye nQ meg.
Klinikai javaslat. ElsQsorban elhízott 2-es típusú diabetesben szenvedQ betegeknek adjuk monoterápiában vagy más orális antidiabetikummal. Újabban sikertelen diétás próbálkozás után elsQként választandó gyógyszernek tartják. Adható 1-es típusú diabetesben is az inzulin mellett, fQleg a reggeli hyperglycaemiás állapotok kivédésére.
Interakciók. Cholestyramin, antacidok, emésztQenzimek és aktív szén csökkentik a hatást.

6. Tiazolidéndionok (inzulin-érzékenyítQk).
Troglitazon, roziglitazon, pioglitazon.
Kísérleti állatokban a plazma glukóz-, lipid- ls inzulinkoncentráció egyaránt csökkentik, fokozzák a perifériás glukózfelvételt és felhasználást, csökkentik a zsírsavszintézist, glikogén lebontást. Mindezt úgy, hogy az inzulinkiáramlást fokoznák.
A triglicerid- és az LDL-szintet csökkentik, a HDL-szintet emeleik.

Inzulinkészítmények
Az inzulinkészítmények eredetük szerint lehetnek marha vagy sertés hasznyálmirigyébQl kivont, szemiszintetikusan (deanalinálás) elQállított termékek, vagy rekombináns DNS technológiával E. coliban vagy élesztQgombában termeletett készítmények. Ma már ez utóbbi van inkább használatban.
A pankreaszkivonatok szennyezQanyagként mindig tartalmaznak valamennyi proinzulint és C-peptidet, ami az allegizáló hatás szempontjából nem hanyagolható el. Azokat a készítményeket, melyek 10 és 25 milliomod részben tartalmaznak proinzulint, standard készítményeknek, amelyek pedig 10 milliomod résznél kisebb hányadban, azokat monokomponensq (MC) készítményeknek nevezzük.
A génsebészeti úton elQállított (ge) készítmények mindig nagy tisztaságúak.
Az inzulin oldásától, illetve szuszpendálásától függQen különbözQ hatáskezdetq, -maximumú és  tartalmú preparátumok állíthatók elQ. A készítmények ennek alapján a következQ hatástartamokra oszthatók:
A reguláris inzulin az inzulin vizes oldata. Iv. csak ez adható, sürgQsségi ellátás kapcsán. A viszonylag új lispro inzulin ultragyors hatású, hatáskezdete 20 perc, csúcsa 1 óra.
Szuszpenziós készítmények csak subcutan alkamazhatók.
















Adagolás. Kombinációk.
A napi inzulinmennyiség csak egyénileg állítható be. Függ az endogén inzulinmennyiségtQl, az életmódtól, a bevitt szénhidrátok mennyiségétQl.
Az inzulinkészítmények ml-enként általában 40 vagy 100 NE inzulint tartalmaznak. A napi igény 30-40 NE, de ennél jóval többre is szükség lehet.
Általában különbözQ hatáskezdetq és hatástartamú készítményeket kombinálva, naponta frakcionáltan alkalmazzuk.
Ma az inzulinkezelést általában az ún. intenzív-konzervatív (ICT) módszerrel végezzük: az alap inzulinszintet lefekvés elQtt intermedier vagy elhúzódó hatású készítménnyel (bázis-inzulin) állítjuk be, amelyhez a fQ étkezések elQtt (3-szor vagy 4-szer) gyors hatású készítményeket adagolunk.
Diabeteses ketoacidózisban, ketoacidotikus kómában nagy folyadékbevitel mellett gyors hatású, reguláris humán inzulint adunk. Kezdetben iv. bólus formájában, majd a továbbiakban cseppinfúzióban 0,1 NE/ttkg dózisban. A kezelés késQbbi szakában folyamatos kontroll mellett szükség lehet K+-infúzióra a hypoglycaemia megelQzése céljából.
B/12.
Csontmqködésre, és a szervezet Ca-házartására
ható szerek

Ca-anyagcsere zavarai
1. Hypocalcaemia.
Akkor beszélünk hypocalcaemiáról, ha a vérben mért össz-kalcium < 2,1 mM, ionos kalcium < 0,95 mM. A lassan kialakuló hypocalcaemia sokáig lehet tünetmentes is. A legjellemzQbb tünet a tetániás görcs.
A hypocalcaemia leggyakoribb okai:
hypoparathyreosis (ha pajzsmirigy rezekció során eltávolítják);
felszívódási zavar (általában magnéziumhiánnyal társul, ami csökkenti a mellékpajzsmirigyek hormontermelQ képességét; hypalbuminaemia is gyakori ’! ionizált kacliumot kell mérni, mert az össz-kalcium lehet kisebb a normálisnál.);
krónikus veseelégtelenség;
osteomalacia;
akut pancreatitis (szappanképzQdés).
Kezelés:
osteoporosisban kalcium tabletta;
osteomalaciában cholecalciferol (D-vitamin) kiegészítve kalciummal;
hypoparathyreosisban dihydrotachysterol (D-vitamin származék);
tetániás rohamban calcium chloratum vagy calcium gluconicum.
Kalcium iv. adása indokolt extrém hyperkalaemiában is, ilyenkor a kálium cardiotoxikus hatását ellensúlyozza.

2. Hyperkalcaemia.
Hyperkalcaemiáról beszélünk, ha az összkalcium > 2,65 mM, az ionizált kalcium > 1,25 mM.
Okai általában:
hyperparathyreosis;
bizonyos malignus daganatok (laphám, vese, emlQ);
osteolyticus csontmetasthasis;
myeloma multiplex;
exsiccosis, thiazid diuretikumok (csökkent GFR-hez vezet mindkettQ);
vesetranszplantáció utáni állapot;
hypocalcuriás hypercalcaemia;
D-vitamin intoxikáció, lithium kezelés;
Paget-kór.
Kezelés:
Enyhe állapotokat nem kezelünk gyógyszeresen, ilyenkor a kiváltó okot keressük.
Súlyosabb esetben folyadékbevitellel rendezzük az exsiccosist: 4-8 liter izotoniás infúzió. Utána, és csakis utána furosemid (a kacsdiuretikumok általában ürítenek kalciumot is.)
Kalcitonin gyorsan, de nem nagymértékben csökkenti a kalciumszintet az osteoclastok bénítása miatt.
Biszfoszfonátok iv. alkalmazva 1-2 nap alatt hatásosak. Itt is osteoclast gátlás a lényeg. (Etidronát, clodronát, pamidronát).
Glukokortikoidok a tumoros eredetq hypercalcaemiában hatásosak.
Foszfátok hatékonyak, de iv. adásuk kockázatos ’! megnövelve az oldási szorzatot az erekben és a parenchymás szervekben oldhatatlan csapadékot képez. Ezért per os adjuk.

Foszfor
FelnQtt ember szervezete kb. 600 g foszfort tartalmaz, ennek 85%-a a csontban, a maradék 15% foszfát-észterek formájában fQleg extracellulárisan. Az a kis rész, ami intracellulárisan található, foszforilált intermedierekben szerepel.
A bélbQl aktív transzporttal szívódik fel, a legfontosabb szabályozó a D-vitamin aktív metabolitja.
A vesében filtrálódik, majd kb. 80%-a reabszorbeálódik a proximális tubulusokban. A visszaszívás a PTH szabályozása alatt áll (a Tm értéket csökkenti, így a visszavételt gátolja).
A foszforanyagcsere-zavar ritka. Depléciója rachitist okoz.
Alacsony lehet a plazmaszint hyperparathyreosisban, tartós mesterséges táplálás során.
Magas a foszfátszint uraemiában, hypoparathyreosisban, D-vitamin intoxikációban és acromegaliában.
Gyógyszerként ritán alkalmazzuk, de ha kell, akkor natrium phosphoricum formájában adjuk.

Parathormon (PTH)
A mellékpajzsmirigyek endokrin terméke. Szintézisének legfontosabb szabályozója a plazma ionizált kalciumszintje. Ha ez csökken, a PTH-termelés fokozódik.
Hatásának végeredménye a plazma foszfátkoncentrációjának csökkenése valamint a kalciumszint emelése. Ezt a következQkkel éri el:
osteoclast aktiválás;
a vesében a Ca-visszaszívás fokozása;
a bélben a Ca-felszívás fokozása;
a vesében a PO43 visszaszívás gátlása.

Hypoparathyreosisban a PTH-szint alacsony. A PTH-szubsztitúció a magas költség miatt nem járható. Ilyenkor D-vitamin, dihydrotachysterol és tiazid diuretikum (gátolják a kalciumkiválasztást) adása jön szóba.
Hyperparathyreosis
amennyiben primér állapotról van szó, természetesen mqtét a megoldás. Ha ez nem lehetséges, akkor ösztrogének (PTH-antagonista hatásuk van), biszfoszfonátok (csontresorpciót gátolják) adása jön szóba;
veseelégtelenség okozta secunder formában hypokalcaemia ellen dolgozik túlprodukcióvan a mellékpajzsmirigy. Itt a kalcium-szintet rendezzük: D-vitaminok kiegészítve kalcium-karbonáttal;
az állandósult secunder forma autonom adenoma kialakulásához vezethet, mely állapotot terciernek tekintjük. Ilyenkor a megoldás mqtét és a Ca-háztartás rendezése.

D-vitamin rendszer
A D-vitamin valódi szteroid hormon. ElQanyaga a 7-dehidrokolekalciferol, ami a bQrben alakul át UV sugárzás hatására kalciferollá, majd ez a májban 25-hidroxi-kalciferollá. Ez a legnagyobb mennyiségben keringQmetabolit, de még nem aktív hotmon.
A vesében alakul tovább az aktuális szükségletnek megfelelQ mennyiségben 1,25-dihidrokolekalciferollá, ami már az aktív hormon.
Élettani hatása:
a kalcium és foszfor felszívódásának serkentése a proximális vékonybélben;
a csontban nélkülözhetetlen a megfelelQ mineralizációhoz;
a vesében csökkenti a foszfor- és kalciumkiválasztást;
egyes sejtek differenciálódását és növekedését serkenti (pl. epidermis).
A szervezetben az 1,25 DHCC féléletideje 3-4 nap, fQleg az epén keresztül eliminálódik.
Klinikai felhasználás.
Újszülöttek és csecsemQk rachitis-prevencióként napi 400-800 E D-vitamint kapnak. Szintén profilaktikusan kapják az idQsek napi 800 E dózisban.
Terápiás céllal rachitis vagy osteomalacia esetén adjuk. Nagy adagokkal kezdjük s lassan állítjuk be a fenntartó szintet. A hatás több hónap után jelentkezik.
Tetania-szindrómában dihydrotachysterolt adunk, ez effektívebb a D-vitaminnál. Aktív D-vitamin-metabolitok még: alfacalcidiol és calcitriol. Ezek jók hypocalcaemia kezelésére, de fQleg uraemiás állapotokban adjuk.
Adjuk még involutiós osteoporosis és psoriasis eseteiben is (ez utóbbiban gátolja a keratin proliferációját; szokták is napoztatni illetve UV-kezelésben részesíteni a psoriasisos betegeket.)

Kalcitonin
A pajzsmirigy parafollicularis C-sejtjeinek terméke. Szintézisének szabályozója a plazma ionizált kalciumszintje: épp reciprok módon a PTH-val. Ha a kalciumszint emelkedik, fokozódik a kalcitonin-elválasztás.
Élettani funkciója ismert: a kalciumszintet csökkenti az osteoclasok reverzibilis gátlásával, de jelentQsége még nem tisztázott: sem totál pajzsmirigyeltávolítás, sem pedig parafolliculáris carcinoma nem változtatja jelentQsen a kalciumszintet.
Korábban osteoporosis kezelésére használták injekciós formában hosszú idQn át, szüneteket iktatva a kezelésbe. Ma már orrspray formájában is hozzáférhetQ.
Alkalmazása szóba jön hypercalcaemiák (tumoros, osteolytikus formák) kezelésében is.

Osteoporosis
A csontszövetnek olyan jellegq destrukciója, melyben a szerves és szervetlen állomány egyaránt megfogyatkozik, tehát a kettQjük aránya igazából nem változik. Lehet primer (involutio) vagy secunder (endokrin zavar vagy tartós szteroid terápia). Predispozíciót jelent az örökletes hajlam, táplálkozási hibák, mozgásszegény életmód. Legnagyobb jelentQsége a postmenopausának van: elmarad az ösztrogének PTH-t gátló hatása, így érvényre jut az osteoclast aktiváció.
Jellegzetes tünetei a különbözQ törések: csigolya, combnyak, egyéb csípQtáji.
Kezelés.
MegfelelQ mennyiségq kalciumbevitel a táplálékkal. MegelQzése a megfelelQ csúcscsonttömeg elérése (táplálkozás, mozgás).
Alapkezelése a kalciumbevitel. Ez szükséges a csontfelépítéshez, a PTH visszaszorításához. Ellenjavallata a recidiváló kalciumkQ a vesében.
A gyógyszereket két nagy csoportra oszthatjuk:
csontresorpciót gátlók;
hormonpótló kezelés (ösztrogének, progeszteronok);
szelektív ösztogénreceptor modulátorok (SERM);
kalcitonin;
biszfoszfonátok;
kalcium;
anabolikus szteroidok;
stroncium;
thiazid diuretikumok.
csontképzést serkentQk;
fluorid;
PTH;
anabolikus steroidok;
stroncium.

1. Hormonkezelés.
Az alapja az, hogy az ösztrogének minden életkorban gátolják a csontvesztést.

1. Folyamatos ösztrogénkezelés.
Itt ²-ösztradiolt (Európa; transdermalis tapasz) illetve konjugált lóösztrogént (USA) alkalmazunk.
Fontos, hogy csak és kizárólag olyan nQknél lehet ezt a monoterápiát alkalmazni, akiknek az uterusát eltávolították, mert a gestagénnel nem opponált kezelés sokszorosára növeli az endometriumcarcinoma kialakulásának kockázatát.

2. Folyamatos ösztrogén  intermittáló gesztagén kezelés.
Ekkor legalább 12-14 napra gesztagénnel egészítjük ki a kezelést. Ez a rosszul felszívódó progeszteron és származékai: medroxyprogeszteron acetát, didrogeszteron.
Az endometriumrák kockázata csökken ugyan, de a ciklikus gesztagénkezelés megvonásos vérzések jelentkezéséhez vezethet.

3. Folyamatos ösztrogén  folyamatos gesztagén kezelés.
A ményhálkahártya hosszabb idQ után atrophizál, így vérzés nem jelentkezik.
A tibolon szintetikus vegyület ösztrogénszerq, gyenge gesztagénszerq valamint androgénszerq hatásokkal.
A hormonpótló kezelés kedvezQ mellékhatása a kardiovaszkuláris rizikó csökkenése: lokális érhatások, koleszterinprofil.
Nemkívánatos hatása azonban az emlQrák kockázatának fokozása, azonban ez csak 10 évnél hosszabb ideig folytatott kezelés esetén tqnik szignifikánsnak. További kellemetlen mellékhatás az epekövesség.

2. Szelektív receptormoduláns kezelés.
Az ösztrögének helyett az emlQrák kivédése céljából olyan vegyületek alkalmazhatók, melyek igazából antiösztrogének de egyben ösztogénszerq hatásuk is van. Ezek a szelektív ösztrogénreceptor modulátorok.
Az ER+ emlQrákok kezelésében alkalmazzuk a tamoxifent, míg osteoporosisban a raloxifent.
MegjegyzendQ, hogy a tamoxifen az emlQben ösztrogén-antagonista, ami jó a tumorellenes hatásban, de az endometriumban proliferatív hatású.
A raloxifen a csontokon, ereken és lipoproteineken ösztadiolhoz hasonló hatást vált ki, az emlQben antiösztrogén hatása van, az endometriumra pedig nem hat.

3. Biszfoszfonátok.
In vivo gátolják az osteoclastok aktiválódását és toborzását. A kémiai és enzimatikus hidrolízissel szemben ellenállók, a kalciumfoszfát-kristályokhoz gyorsan és erélyesen kötQdnek. Itt meggátolják a növekedésüket, aggregációjukat és oldódásukat. Így beavatkoznak a mineralizációba, ami elQnytelen is lehet (osteomalacia alakulhat ki).
Az újabb készítmények a régiekhez képest akár ezerszer erQsebben fejtik ki a közvetlen aosteoclast-ellenes hatást.
Etidronát: a mineralizációt jelentQsen befolyásolja, ezért dozírozása a következQ:
minden negyedévben 2 hétig napi 400 mg;
utána 11 hét szünet;
a szünetben napi 500-1000 mg kalcium és 400-800 E D-vitamin;
a kezelés 3-4 évig tart.
A biszfoszfonátok közül egyedül a etidronát növeli a tubuláris foszfát reabszorbciót. GI mellékhatási lehetnek.
Clodronát, tiludronát, alendronát: újabb biszfoszfonát vegyületek, erQsebb direkt osteoclast-gátló, és enyhébb mineralizációt befolyásoló hatással.

4. Aktív D-vitamin metabolitok.
Osteoporosisban az alphacalcidolt használjuk napi 25-50 ¼g dózisban, amit nem kell kalciummal kiegészítani.

5. Fluorid.
A csontállomány felépítését serkentQ kezelés része.
A fluor csonthatása kettQs:
gátolja az osteoclastokat;
osteoblastok mitózisát indukálja.
Terápiás alkalmazása nehézkes. Egyrészt önmagában a csontállomány növelése nem véd a törések ellen, sQt, a döntQen cortikális csontok törékenységét még fokozhatja is. Másrészt a terápiás és toxikus dózis nagyon közel van egymáshoz.
Az optimális adag napi 30-40 mg. Gyógyszerként nátrium-fluoridot vagy nátrium monofluorofoszfátot alkalmazunk.
Mellékhatásként gyomorpanaszok, végtagfájdalmak, csonttörések alakulhatnak ki. Túldozíroszás esetén fluorosis jelentkezik: csontok torzulnak, vaskossá válnak.

6. Anabolikus szteroidok.
Mindkét csoportba sorolhatók, de úgy tqnik, hogy döntQen osteoblast aktiválók.
Terápiás alkalmazásnál a következQket kell figyelembe venni:
orálisan adható készítmények hosszútávon májkárosító hatásúak;
virilizálnak.
KitqnQen alkalmazhatók azonban az Addison-kóros postmenopausás osteoporosis kezelésében, ahol igazából szubsztitúció.
A parenterálisan adható norandrostenolon decanoat depot injekciót adjuk havonta.


Paget-kór
A csontváz egy vagy gyakran több helyén nagyon felgyorsul a csont remodelling. Fokozott mind az osteoclast-, mind pedig az osteoblast funkció; a végeredmény az embrionálishoz hasonló gazdagon kapillarizált fonott csont, melynek térfogata az eredetinél nagyobb.
Kezelése: kalcitonin, biszfoszfonátok (úgy tqnik, hogy a folyamatot osteoclast-aktiváció indítja el) és egyebekben tüneti.

Recidiváló kalcium-vesekövesség
A vesekövek 75%-a nagy mennyiségben tartalmaz kalciumot. Ebben a kórképben az elsQ kQ 20-50 éves kor között jelentkezik, majd gyakran követi több új jelentkezése. Bilaterális, recidiváló esetekben anyagcsere-betegségre kell gondolni.
A legjelentQsebb rizikófaktor a hypercalciuria, ami általában esszenciális, de lehet hyperparathyreosisnak is az eredménye.
Az elsQdleges állapotokat két részre osztjuk:
renalis hypercalciuria (a rebszorbció csökkent a distalis tubulusokban);
abszorbtív hypercalciuria (szükségesnél nagyobb kalciumbevitel).
Renális eredet esetén a diéta nem segít: tiazid diuretikumot (HCT) adunk káliumvisszatartó diuretikumokkal kombinálva (amilorid, tiamteren). Ez utóbbiak önmagukban hatástalanok a kalciumra nézve, de a HCT szinergistái.
Abszorbtív eredet esetén diéta és a bélben a kalciumot megkötQ cellulóz-foszfát vagy ortofoszfát a kezelés.
B/22.
A daganatos betegségekben használatos gyógyszerek I.:
mikrotubulus gátlók, antimetabolitok
és hormonhatású vegyületek

Mikrotubulus gátlók
Ezek a vegyületek a tubulin polimerizációját gátolják a sejten belül, megakadályozva ezzel a mitotikus orsó kialakulását. Ilyen hatásmechanizmussal mqködnek a következQ szerek:
colchicin (köszvényellenes szer);
griseofulvin (gombaellenes szer);
vinca-alkaloidok;
taxánok.

1. Vincristin, Vinblastin.
Ezek a vinca-alkaloidok komplex dimér szerkezetek. A késQi S-fázisbna gátolják a tubulin polimerzációját. Ennek az az eredménye, hogy a sejtek a mitózis metafázisában felhalmozódnak.
Mindkét szer egyaránt rosszul szívódik fel a GI rendszerbQl, ezért parenterálisan alkalmazzuk. A májban metabolizálódnak, majd konjugált formában az epével ürülnek. A májban történQ metabolizmus olyan jelentQs, hogy kiterjedt májkárosodás esetén akár 75%-os dózisredukcióra is szükség lehet.
A vincristin fQ alkalmazási területe a gyermekkori leukémiák induktív terápiája prednisolonnal kombinálva, illetve HL és NHL-k. A vinblastint elsQsorban metasztatizáló heredaganatban adjuk. Mindkét vegyület neurotoxikus és csontvelQkárosító.

2. Taxol, Taxoter.
EltérQen a vinca-alkaloidoktól ezek nem a polimerizációt gátolják, hanem épp hogy felgyorsítják azt, majd irreverzibilisen fixálják a tubulin-polimereket; így az osztódási folyamat ugyancsak lehetetlenné válik.
A taxol dózisának emelésével aránytalanul magasabbra emelkedik a plazmakoncentráció, ezzel szemben a taxofer farmakokinetikája lineáris (nulladrendq). A vér-agy gáton csak a taxol jut át. Mindkét szer jól eloszlik (a taxol VD-je 55-183 l/m2), fQként a májban metabolizálódnak. Terápiás indikációjuk a méh és petefészek elQrehaladott stádiumú daganatai.
Mellékhatásként hiperszernzitivitási reakció léphet fel, ami elkerülhetQ, ha az infúzió adása elQtt 12 és 6 órával 20 mg dexamethasont, majd a kezelés elQtt 30 perccel 50 mg diphenhydramint (H1-antagonista) és H2-antagonistát adunk. Kései mellékhatás a csontvelQkárosodás, perifériás neuropathia, kopaszság, hányinger.

Antimetabolitok
Ezek a szerek szerkezetükben a sejt valamely anyagcsereútjának köztitermékével nagy hasonlóságot mutatnak, így a sejt ezeket felveszi, álatakítja és beépíti a biopolimerekbe. Azonban ezek a szerek gátolják az adott anyagcsereutat, így a célmolekula szerkezetét és mqködését megváltoztatják. Az antimetabolitok a fiziológiás szubsztrátokkal a koncentrációjuk arányában képesek versengeni. Ha a célmolekula a sejt életképességében esszenciális funkciót tölt be, akkor a sejt az antimetabolit hatására elpusztul. A szerek a következQ csoportokba sorolhatók:
pirimidin-antimetabolitok (5-fluorouracil, tegafur, citozin-arabinozid);
purin-antimetabolitok (6-merkaptopurin, 6-tioguanin, pentostatin);
folsavantagonisták (methotrexat, hidroxiurea).

1. 5-fluorouracil (5-FU).
Egyrészt gátolja a timidilátszintetázt, másrészt beépül az RNS-be. Mindkét eseményhez át kell alakulnia: foszforilálódnia kell; elQzQ esetben 5-FdUMP, utóbbiban 5-FUTP az aktív vegyület. Az 5-FU felszívódása a bélcsatornából nem tökéletes, ezért fQleg iv. alkalmazzuk 10-15 mg/ttkg-os egyszeri dózisban; a kezelés utáni 6. órában a plazmakoncentráció 1 ¼M alá esik, ami a citotoxikus hatáshoz szükséges koncentráció alsó határértékének felel meg.
A metabolizmus már a plazmában megkezdQdik, majd a májban folytatódik; a szervezetbe jutott 5-FU 90%-a lebomlik, amelyben meghatározó szerepet játszik a dihidrouracil-dehidrogenáz enzim, mely némelyekben géndefektus következtében nem mqködik, így 5-FU kezelés esetén végzetes kimenetelq toxikus állapot alakulhat ki.
Klinikai alkalmazása elsQsorban az emlQrák kombinált kezelése, illetve kisebb eredményekkel fej-nyak tumorok, vastagbél-, pancreas-, máj-, petefészek-, szájüreg-, hólyagrákok kezelése. FQleg infúzióban alkalmazzuk (havi 5 napon át 6 hónapig), de alkalmas lokálisan intrahepatikus daganatok, illetve a peritonealis üregben a plazmához képest 100:1és 1000:1 koncentrációkülönbség tartható fenn.
Mellékhatásként száj- és bélnyálkahártya súlyos károsodása, myeloszupresszió, körömrepedezés, gombás fertQzések alakulhatnak ki.

2. Tegafur.
Olyan per os is alkalmazható profarmakon, amelybQl a nukleozid-foszforiláz hatására lassan szabadul fel az 5-FU. ElsQsorban GI-tumorokban alkalmazzuk.

3. Citozin-arabinóz.
Az AML-s betegek 50%-ában hoz létre remissziót, ezenkívül a CML blasztos krízisében és ALL-ben hatásos. A sejtben kialakuló aktív vegyület (aracitidin-trifoszfát; Ara-CTP) a DNS-polimerázt gátolja, sejtpusztító hatása az S-fázisban lévQ sejtekre irányul, mértéke függ a DNS-szintézis sebességétQl. Ezért van a legjobb hatása a gyorsan növekvQ akut leukaemiákban. Per os nem adagolható, mert a tápcsatorna hámsejtjeinek és a májnak a citidin-deamináza inaktiválja. Iv. adagolva a vízterekben egyenletes oszlik el, a liquorban a koncentrációja épp a fele, mint a plazmában. Mellékhatásként leukocytopenia és thrombocytopenia, hányás, fekélyek, hasmenés alakulhat ki.

4. 6-merkaptopurin (6-MP), 6-tioguanin (6-TG), azathioprin.
Ezek purin-anyagcserét gátló antimetabolitok. Az azathiprin profarmakon, glutation jelenlétében belQle 6-MP szabadul fel.
Hatásukhoz elengedhetetlen, hogy átalakuljanak a nukleotid formává, monofoszfát alakban a de novo purinszintézist gátolják, míg trifoszfát formában beépülnek az RNS-be és a DNS-be. Mindkét vegyület a purinok megszokott anyagcsereútján metabolizálódik, így a xantin-oxidáz allopurinollal történQ gátlása fokozza a szerek toxicitását. A 6-MP jól felszívódik orálisan adagolva, de a 6-TG nem, így az parenterálisan adagolandó.
Klinikai alkalmazásuk a gyermekkori akut leukaemiák területén hatásos, illetve a 6-TG citarabinnal kombinálva felnQttkori leukaemiákban is hatásos.
Mellékhatásként csontvelQ-, máj- és immundepresszió jelenhet meg.

5. Pentostatin.
Az adenozin deamináz gátlása miatt a deoxiadenozin nukleotidok koncentrációje megnQ sejten belül, ez pedig a ribonukleotid reduktáz gátlását eredményezi. Ezenkívül az S-adenozil homosisztein felhalmozódása a lymphocytákat súlyosan károsítja.
Hajas sejtes leukaemiában és T-sejtes límphomában alkalmazzuk iv., kéthetente.

6. Methotrexat (MTX).
Kis koncentrációban a DHF-reduktázt gátolja, így a folsav-anyagcsere blokkolása miatt károsodik a C1 töredékek szállítása, ezért a purinnukleotidok szintézise zavart szenved. A növekedési frakcióban lévQ sejtek mindegyike általában 30 órán belül eljut az S-fázisba és érzékennyé válik a MTX-tal szemben: ezért egyszer nagy adag MTX-ot is képes tolerálni a beteg, de ismételt adáskor vagy tartós infúzió mellett már kis adagok is toxikus tünetekhez vezethetnek.
Nagy dózisú MTX hatására a sejtek ciklusa leáll, és nem tudnak bejutni az S-fázisba, így a MTX dózisának emelésével bizonyos mértékig korlátozni lehet a sejtpusztító hatást. JellemzQ szerre, hogy az adagolás idQtartamának növelésével sokkal inkább fokozódik a biológiai hatás, mintsem a dózis emelésével.
Kisebb dózisok jól felszívódnak a GI-rendszerbQl, nagyobb dózisokat parenterálisan kell beadni. A vér-agy gáton nehezen jut át, ezért szükség szerint közvetlenül az intrathecalis térbe viszik be.
Klinikai alkalmazási területe: choriocarcinoma monoterápiája, gyermekkori ALL, emlQdaganatok adjuváns kezelése, Burkitt-lymphoma, osteosarcoma, psoriasis, RA.
Mellékhatásként csontvelQkárosodás, és nyálkahártya-laesiók, nagyobb dózisban máj- és vesekárosodás alakulhat ki, a vesetubulusokban kicsapódhat, ezért a beteget nagyobb dózisok mellett hidratálni kell és a vizeletet NaHCO3-mal alkalizálni.

7. Hidroxiurea.
Szerkezetileg nem antimetabolit, de hatása a nukleotid-átalakulás gátlása. Kizárólag azokat a sejteket károsítja, melyek éppen a DNS-t szintetizálós fázisban (S-fázis) vannak. A GI-traktusból jól felszívódik. Egyes vérképzQszervi betegségekben adjuk (CML, PV), valamint melanomában és fej-nyak tumorokban bizonyult hatásosnak. Súlyosan károsítja a csontvelQt.

Hormonhatású vegyületek
Ezek a szerek a celluláris szabályozást módosítják. A kezelés celluláris alapja az, hogy a malignus transzformáció után a sejtek megtarthatják specifikus hormonreceptoraikat, vagy éppen a szerkezeti módosulások kapcsán tesznek szert ezekre. Különösen a hormonfüggést mutató, hámeredetq carcinomák esetében szükséges megítélni a fiziológiás hormonkoncentráció hatását a malignus folyamatokra. Beatson 1896-ben írta le, hogy a petefészek eltávolítása a metasztatizáló emlQrákok regresszióját eredményezi. Ez után fejlQdött ki a hormonfüggQ szervek (emlQ, prosztata, endometrium) daganatainak hormonterápiája.

1. Medroxyprogeszteron-acetát (MPA).
Csökkenti az LH- és FSH-termelést, ennek eredménye pedig a petefészkek csökkenQ ösztrogéntermelése. A plazmakoncentráció azért is lesz alacsonyabb, mert az 5-±-reduktáz serkentésével fokozódik az androgének katabolizmusa, ezért csökken az androgén ’! ösztrogén átalakulás. A szer egyébként még hatással van (1) a receptor-szintézisre, (2) a receptor-ligand kapcsolatra és (3) az ösztradiol intracelluláris koncentrációjára is.
A végeredmény, hogy zavart szenved az ösztradiolfüggQ sejtek DNS- és RNS-szintézise.
Metastatizáló emlQrákban 7-13 hónapi adjuk: im. injekció 28 napig, majd hetente kétszer. Endometriumkarcinomában depo készítményt alkalmazunk.
Leggyakoribb mellékhatás az injekció helyén kialakuló tályog. Ritkán thrombophlebitis, tüdQembolia, szédülés, fáradékonyság, hányinger.

2. Tamoxifen.
Az ER kompetitív inhibitora, de affinitása tízszer kisebb, mint az ösztradiolé, ezért ajánlatos az ösztrogénszintet csökkenteni a biológiai hatás eléréséhez.
A GI-traktusból jól felszívódik. ElsQsorban postmenopausalisan létrejött emlQcarcinomában alkalmazzuk mqtétet követQen 5 évig adjuvánsként.
Mellékhatásként hányinger, fejfájás, ödéma, thrombocytaszám-csökkenés alakulhat ki.

3. Lentaron.
Szelektív aromatáz-gátló, így csak az ösztrogén-szintézis utolsó lépését gátolja, ezért a terápiában nem kell a többi kortikoszteroidot szubsztituálni.
EmlQrák elQrehaladott stádiumában adjuk, különösen jó csont- és nycs-áttét esetén.
Mellékhatásként viszketés, granuloma, letargia, szédülés, fejfájás, oedema jelenhet meg.

4. Goserelin, Buserelin, Triptorelin.
Ezek LH-RH analógok, melyek nagyobb dózisban csökkenti a gonadotropinok szekrécióját (kis dózisban épp indukálják), így csökkenti a tesztoszteron és az ösztradiol plazmaszintjét.
ElQrehaladott prostata- és emlQkarcinoma az indikációs területe.

5. Ciproteron, Flutamid, Spironolacton.
Antiandrogének, melyek egyrészt a hormon-receptor kötQdést, másrészt a hormonszintézist (spironolacton) gátolják. A ciproteron hátránya, hogy szteroid szerkezetq, így gátolja az LH szintézist is, amit pedig nem kellene.
Prostatacarcinomában adjuk, mellékhatásként hányás, hasmenés, gynecomastia jelentkezhet.
B/23.
A daganatos betegségekben használatos gyógyszerek II.:
alkilezQk, platina derivátumok, topoizomeráz gátlók

AlkilezQszerek, platina derivátumok

Ezek a szerek a megtámadott kompartment nukleofil jellegq részeihez (foszfát, amin, szulfhidril, karboxil és imidazol) kovalensen kötQdnek. A citototoxikus hatásért a DNS guaninbázisán történQ alkilezési reakció a felelQs, különös jelentQségqek a DNS kettQs hélixet alkotó polinukleotidláncok között létrejövQ keresztkötések. Ilyet képesek a mustárnitrogén-származékok létrehozni.
Az alkilezQk csoportosíthatók a kémiai szerkezetük alapján vagy aszerint, hogy mennyiben szükséges a citrokróm P450 mqködése hatásuk kifejlQdéséhez. Ez fontos, mert ezek a szerek lokális kezelésnél nem jöhetnek számításba. A citokróm P450 rendszer érintetlensége szükséges a cikofoszfamid, procarbazin, dacarbazin hatásához. A vegyületek bomlékonyak, ezért feloldás után azonnal fel kell Qket használni. A DNS mellett egyéb biopolimerek károsodása is hozzájárul a sejtpusztító hatáshoz; fontos a repair folyamatok érzékenysége is.
A lipofil jellegq vegyületek passzívan diffundálnak a sejtbe, míg az aromás mustárok fiziológiás transzportereket használnak.
Mindegyik alkilezQ csontvelQ- és bélhámkárosító, alopecia is kialakul. Egyesek a KIR-t is károsítják (ifoszfamid, chlorambucil).
A szerek nagyjából a következQ képen csoportosíthatók:
mustárnitrogén-származékok (chlorambucil, ciklofoszfamid, ifoszfamid);
alkilszulfonátok (busulphan);
nitrozoureák (streptozocin, carmustin);
dibrómhexitek (mitobromitol, mitolactol);
diazometánok (procarbazin, dacarbazin);
platinavegyületek (cisplatin, carboplatin, oxiplatin);
antibiotikumok (mitomycin).

1. Chlroambucil.
Mustárnitrogén-származék. Lassú hatású, a DNS-en keresztkötéseket hoz létre, gátolja a sejtosztódást. GI-traktusból jól felszívódik.
Klinikai alkalmazás: lymphomák és Waldenstörm-macroglobulinaemiák kezelése.
Mellékhatások: átmeneti myeloszupresszió, bélpanaszok, dermatitis, KIR görcsök, hepatotoxicitás.

2. Ciklofoszfamid.
Mustárnitrogén-származék. Önmagában inaktív, a sejten belül aktiválódik, és normustárnitrogén szabadul fel belQle. A DNS károsításával gátolja a sejtosztódást, tumornövekedést, immuszupresszív és lymphocytaproliferáció gátló hatású.
Körülbelül ¾-e szívódik fel per os adagolás mellett, erQteljesen kötQdik plazmafehérjékhez. Metabolizmusa citokróm P450-hez kötött, mqködése elengedhetetlen a szer aktiválásához, de a hatás mértékét nem befolyásolja (barbituráttal elQkezelt betegekben nem jelentkezett hatásfokozódás).
Ha a ciklofoszfamid a NAD-függQ aldehid-dehidrogenázok útján alakul át, akkor inaktív metabolit keletkezik. Ez lehet az egyik magyarázata az egyes tumorokban jelentkezQ rezisztenciának. Ugyanakkor az aldehid-dehidrogenáz gátlásával a szer toxicitása fokozható.
Klinikai alkalmazás: Burkitt-lymphoma, gyermekkori ALL, emlQrák adjuváns kezelése (FEC-koktél), immunszupresszív terápia, csontvelQ transzplantáció elQkészítése (GVH-profilaxis), RA.
Mellékhatások: alopecia, hányás, hányinger, tüdQfibrózis, haemorrhagiás cystitis, sterilitás, teratogén hatás.

3. Ifoszfamid.
Mustárnitrogén-származék. Hatásmechanizmusa a ciklofoszfamidhoz hasonló, de eltérQ FK-i tulajdonságai vannak: nem ugyanaz a citokróm P450 izoenzim metabolizálja, illetve olyan mennyiségben képzQdik belQle klór-acetaldehid, amely KIR-károsodást képes kiváltani.
Klinikai alkalmazás: gyermekkori daganatok, felnQttkori sarcomák, kissejtes tüdQrák, heretumorok, osteosarcoma.
Mellékhatások: ugyanaz, mint a ciklofoszfamid.

4. Busulphan.
Alkilszulfonát vegyület. Kis dózisban szelektíven gátolja a granulocytopoiesist, nagyobb dózisokban pancytopeniát okoz. A tápcsatornából jól felszívódik, majd 2-3 órás felezési idQvel a vesén át távozik.
Klinikai alkalmazás: CML.
Mellékhatások: leukocytopenia, granulocytopenia, impotencia, gynecomastia, dyspnoe, tüdQfibrózis, köszvényes roham (nagymértékq sejtpusztulás), vesekárosodás (allopurinolt kell adni).

5. Streptozocin.
Nitrozourea vegyület. Streptomyces acromogenes termeli, így antibiotikumnak is tekinthetQ. Szelektíven a pancreas Langerhans-szigeteinek ²-sejtjeit pusztítja el, ezért diabetogén hatású ugyan, de alklmas inzulinoma kezelésére. Felezési ideje 15 perc, a terápiás plazmaszint fenntartásához tartós infúziós adagolás szükséges.
Klinikai alkalmazás: inzulinoma elsQként választandó szere.
Mellékhatások: hypoglycaemia, glucosuria, aminosavürítés, azotemia, enyhébb csontvelQkárosító hatás.

6. Carmustin.
Nitrozourea vegyület. Kevéssé szelektív szer, a késQi csontvelQkárosodát nehéz befolyásolni. Per os jól felszívódik, átmegy a vér-agy gáton, a liquorban a plazmakoncentráció harmada mérhetQ.
Szoros kontroll alatt kell tartani a perifériás vérképet. Hathetente egy alkalommal adjuk.

7. Mitobromitol.
Dibrómhexit vegyület. Magyar fejlesztés. Igen jelentQs sejtproliferáció gátló a vérképzQrendszerben, agydaganatokban, laphámrákokban.
Klinikai alkalmazás: CML, csontvelQ transzplantáció elQkészítése.

8. Mitolactol.
Dibrómhexit vegyület. A DNS és a kromatinfehérjék alkilezését végzi, egészséges szövetek közül csak a csontvelQk károsítja, így a daganatok szempontjából magas terápiás indexet lehet elérni. Per os jól felszívódik, lipofil tulajdonsága miatt könnyen penetrál a vér-agy gáton, a liquorból lassabban távozik, mint a vérplazmából.
Klinikai alkalmazás: melanoma, cervix carcinoma, emlQrák, agydaganatok, CML blasztos krízis, szájüregi laphámrákok.
Mellékhatások: csontvelQkárosodás.

9. Procarbazin.
Diazometán vegyület. MAO-gátló vegyületek kutatása során ismerték fel daganatgátló hatását, a DNS-t metilezi. Per os jól felszívódik, a plazmában és a liquorban azonos koncentráció alakul ki. A citokróm P450 és a MAO közremqködésével keletkezik több lépésben az aktív alkilezQ metabolit.
Klinikai alkalmazás: kombinációban adjuk mustárnitrogénnel, vincristinnel és prednisolonnal (MOPP-koktél) NHL-k, HL, agydaganatok, myeloma multiplex és tüdQrák kezelésére, immunszupresszív csontvelQ-transzplantációban, SLE-ben.
Mellékhatás: sajtreakció, MAO-inhibitorok potencírozása, aldehid-dehidrogenáz gátló hatása miatt alkohol nem fogyasztható mellé, neurotikus tünetek, hosszú ideig tartó kezelés után carcinogén.

10. Dacarbazin.
Diazometán vegyület. A DNS-károsításán keresztül gátolja az RNS- és a fehérjeszintézist, és a tumorsejtek szaporodását. Máj- vagy vesebetegség esetén meghosszabbodik a keringési ideje, közel fele változatlan formában ürül a vesén keresztül, aktív szekréció útján. Az alkilezésre képes aktív metabolit kialakulása citrokróm P450 dependens folyamat.
Klinikai alkalmazás: malignus melanoma.
Mellékhatások: hányás, hidegrázás, láz, izomfájdalom, alopecia.

11. Cisplatin.
Platinaszármazék. Vízben oldódó, platinatartalmú komplex, vízben oldva pozitív töltésq reaktív gyökké alakul. A folyamat szolvolízis, tehát nem enzim-függQ. A reakciót a környezet kloridion-koncentrációja jelentQsen visszaszoríthatja. Ez nagyarázza, hogy a vérplazmában inkább az inaktív forma, míg intracellulárisan az aktív forma jelenléte dominál.
Több biopolimerhez is kötQdik, de a daganatpusztító hatásban a DNS a legfontosabb, a keresztkötések a gémállományt károsítják; a fehérjékhez való kötQdés inkább a toxikus tünetekért felelQs.
Per os nem hatásos, iv. adjuk! Több, mint 90%-a kötQdik plazmafehérjékhez, diffúzió útján jut be a sejtekbe, vesében, májban, bélfalban, herében halmozódik fel.
Klinikai alkalmazás: testicularis carcinoma, ovariumcarcinoma, hólyagrák, fej-nyak daganatok. Kezelés elQtt a beteget hidratálni kell. Alkalmazásakor alumíniumot tartalmazó eszközöket (pl. tq) nem szabad használni, mert az a platinával reakcióba lép.
Mellékhatások: hányás, tubuluskárosodás, elektroliháztartás zavarai (hypomagnesaemia, hypokalaemia, hypophosphataemia), enyhe csontvelQkárosodás, ototoxicitás, perifériás neuropazhiák, hypotensio, tachycardia, bronchusspasmus, anaphylaxia.


12. Carboplatin.
Platinaszármazék. Szolvolítikus sajátossága lassabb, mint a cisplatiné. Hatásmechanizmusa ugyanaz, de FK-ja és toxicitása jelentQsen eltérQ.
Sokkal kevésbé kötQdik plazmafehérjékhez, hosszabb szolvolítikus ideje miatt nam annyira reaktív, mint a cisplatin.
Klinikai alkalmazás: elQrehaladott ovariumcarcinomák.
Mellékhatások: ugyanaz, de a toxikus hatások lényegesen enyhébbek.

13. Oxaliplatin.
Új generációs platinavegyület. Hatásos a cisplatin-rezisztens tumorok tumorok kezelésében, a vérplazmában jóval rövidebb ideig tartózkodik, elQrehaladott vastagbélrákban is alkalmazható parenterálisan.

14. Mitomycin.
Antibiotikum. Streptomyces caespitsus termeli. AlkilezQ funkciója hatásosabb hypoxiás sejtekben. A DNS replikációját és a sejtosztódást gátolja. Rosszul szívódik fel a GI traktusból, ezért iv. alkalmazzuk.
Klinikai alkalmazás: gyomorcarcinoma (5-FU-al kombináva).
Mellékhatások: myeloszupresszió. Hosszan hat, kumulálódik, a mellékhatás a szer abbahagyását követQen 6-8 hét múlva kezd csak rendezQdni.

Topoizomeráz gátlók
A DNS fiziológiás mqködéséhez (replikáció, transzkripció) elengedhetetlen, hogy a többszörösen felcsavarodott szerkezete idQszakosan és meghatározott helyen fellazuljon, illetve átrendezQdjön, amelyet a topoizomerázok tesznek lehetQvé. A podofillotoxinok a Podophyllum peltatum kivonatai, melyet a népi gyógyászatban féregqzQként használtak. Két félszintetikus termék, az etopozid és a tenipozid kevéssé toxikus vegyületek.
Ide sorolhatók az antraciklinek is, de nem használjuk Qket.

1. Etopozid.
A topoizomeráz II aktivitását felfüggesztve lánctörtéseket hoz létre a DNS-ben. Lipofil, vízben alig oldódik.
Per os adva zselatin alapanyagú kapszulából jól felszívódik, rövid plazmafelezési idQvel és jelentQs szöveti penetrációval jellemezhetQ. Harmada a vesén keresztül távozik 24 óra alatt.
Klinikai alkalmazás: testicularis carcinoma, kissejtes tüdQrák, HL, NHL-k, emlQrák, Kaposi-sarcoma.
Mellékhatások: leukocytopenia, alopecia, hányás, stomatitis, hasmenés, perifériás neuropathia.
B/9.
Ösztrogének és progesztogének, fogamzásgátlók, antiösztrogének, máhmotilitásra ható szerek

Ösztrogének
Az ösztrogének és progesztogének egymás hatását kiegészítQ nQi nemi hormonok, a ciklus minden fázisában termelQdnek, különbözQ mértékben. A progeszteron az endometriális szekréciós fázist csak elQzetes ösztrogénhatás után tudja kifejteni, az ösztrogén pedig szükséges a progeszteron-receptorok szintéziséhez.
Az ösztrogének a Graaf-tüszQben termelQdnek. Funkciójuk a nQi másodlagos nemi jelleg kialakítása és fenntartása. Fokozzák az epiphysisfugák záródását, a méh motorikáját, az emlQk növekedését, ugynakkor gátolják a tejelválasztást.
Terhesség idején nagy mennyiségben termelQdnek a placentában, és ürülnek a vizelettel. Szenzibilizálják a méh izomzatát az oxytocinnal szemben.
Mérsékelten emelik a szérumban a TG-szintet és csökkentik a koleszterin szintet. Fokozzák a HDL- és csökkentik az LDL-szintet. Növelik a szteroidokat és pajzsmirigyhormont kötQ plazmafehérjék szintjét ’! csökkentve ezzel az aktív hormonok jelenlétét.
Klinikai indikációk:
fogamzásgátlás;
postmenopausában hormonpótlás;
osteoporosis;
prostatacarcinoma.
Mellékhatások:
thromboemboliás szövQdmények;
epekQbetegség;
hányinger, fejfájás, migrain;
emlQkarcinoma kialakulásának kockázatát fokozzák.
Vegyületek: dienestrol, chlorotrianisen, ethinylestradiol.

Progesztogének
A progeszteront a corpus luteum sejtjei termelik. ElQzetes ösztogénhatás után a méhben a szekréciós fázist váltja ki, így elQkészíti a nyálkahártyát a beágyazódásra. Megtermékenyítés esetén gátolja az ovulációt és fenntartja a terhességet.
Rontja a glukóztoleranciát (gestatiós diabetes), nagy adagban antiösztrogén és antiandrogén hatása van.
A progesztogének (= gesztagének) a progeszteron valamely hatását utánozzák. Lehet ösztrogén- androgén- vagy anabolikus hatásuk is. Mindegyikük hatékony orálisan.
Klinikai alkalmazás:
hyper- és dysmenorhhea;
fenyegetQ vetélés (fenoterollal, indometacinnal és alkohollal kombinálva);
antikoncipiens szerek.
Vegyületek: norgestrel, levonorgestrel, desogestrel.

Fogamzásgátlók
Három gyógyszeres fogamzásgátlási lehetQség van:
fertilizáció reverzibilis gátlása;
terhesség megszqntetése;
férfi megtermékenyítQképesség reverzibilis gátlása.
Az antikoncipiens hatás elérésére a következQ lehetQségek vannak:
lokálisan a hüvelybe juttatott spermicid szerek;
orálisan a nQi szervezetbe juttatott szerek, melyek reverzibilisen felfüggesztik az ovulációt vagy meggátolják az implantációt, vagy megszakítják a korai terhességet.
A reproduktív folyamatok befolyásolható pontjai a nQi szervezetben:
gonadotropintermelés gátlása;
gonadotropinhatás gátlása;
ovulációgátlás;
implantációgátlás;
spermiumok áthatolhatóságának gátlása a cervicalis nyákon;
abortív hatás.

1. Ovulációgátlás.
ElsQsorban használt módszer. Az ovulációgátlás a következQ szerekkel érhetQ el:
ösztrogén + progeszteron kombináció;
csak progeszteron;
depó-készítmények.
Az östrogén-progeszteron kombinációk rendkívül hatékonyan gátolják a fogamzást. A hatékonyság 1 nem kívánt terhesség/100 próbaév. A mestruációs ciklus 5. napjától kezdve 20 napig napi 1 tablettát kell szedni. A harmadik generációs készítményeket, melyek progesztogénként ún. új gonánszármazékokat (desogestrel, gestoden, norgestimat) tartalmaznak, a ciklus 1. napján kell elkezdeni szedni.
Az ún. monofázisos kétkomponensq készítmények a ciklus teljes hosszában ugynazokata kombinációkat biztosítják. Az ideális azonban a trifázisos kétkomponensq készítmény, amely a proliferációs, ovulációs és luteális szakban különbözQ mennyiségq ösztogént és gesztagént tartalmaz. A kétfázisú kétkomponensq készítmény csak a lutális és proliferációs fázist különíti el.
A szerek gátolják az ovulációt és a gonadotropintermelést.
Mellékhatások: hányinger, hányás, testsúlyváltozás, cholecystitis, icterus, migrain, depresszió, hangulat-, libidóváltozás, hüvelycandidiasis, csökkent glukóztolerancia, emelkedett thromboemboliás hajlam.
Interakciók: enziminduktorok (barbiturátok, phenytoin, rifampicin, phenilbutazon) hatástalanítják a fogamzásgátlót.
Kontraindikált a pillek használata meglévQ, vagy korábbi thromboemboliás esemény mellett.
A depokészítmények elQnye, hogy a szoptatás ideje alatt is adhatók, azok is tolerálják, akik a szokásos készítményeket az ösztrogéntartalom miatt nem.

2. Implantációgátlás.
A méh üregébe felvezetett spirál (IUD) fokozott ureuskontrakciót okoz, a felszínre felvitt progeszteron-vinilacetát 1-2 évig tarthat fenn kontraceptív katást.
A postcoitalis fogamzásgátlás szere a levonogestrel. A hazai készítménybQl coitus után 1 órával 1 tablettát kell bevenni, 3 órán belül ismételt coitus esetén még egyet.
Alkalmazása elsQsorban 20 év alattiakon javasolt, akik kombinált készítményeket nem szedhetnek.
Havi 4-6 tablettánál nagyonn bevitel esetén spontán vérzések fokozódnak
Hasonló eredmény érhetQ el 0,25 mg levonogestrel + 0,05 mg ethinyloestradiol kombinációval [Fertilan]: coitust követQ 72 órán belül 2 tabletta, majd ez után 12 órával a másik kettQ.

3. Abortív szerek.
Az RU-486 (mifepriston) a progeszteronreceptorokon gyenge agonista és erQs kompetitív antagonista. Az elsQ trimesterben alkalmazva csökkenti a prgeszterontermelést, a receptorok gátlása miatt a deciduasetjek károsodását okozza, aminek következménye blasztocisztakilökQdés. Érzékenyebbé teszi a méhet a prosztaglandinokra nézve ’! uteruskontrakciók.
Az esetek 5%-ban orvosi beavatkozást igénylQ vérzést okoz.

4. Férfi megtermékenyítQképesség gátlása.
Progesztogén és androgén kombináció hatásos: a progesztogén gátolja a gonadotropintermelést és a spermiogenezist, míg az androgén meggátolja a libidócsökkenést.
Szintetikus GnRH-analógok (gonadorelin) folyamatosan adva épp ellene vannak a fiziológiás pulzatilis felszabadulást követQ hatásoknak, így paradox módon gátolja a gonadotrop hormonok felszabadulását a GnRH-receptorok deszenzibilizációja miatt.
Mellékhatásként hypogonadizmus, fejfájás, hQhullámok, szexuális dysfunkciók és erectiós zavarok léphetnek fel.

Antiösztrogének
Ösztrogénhatást gátló vegyületek.

1. Clomifen.
MeddQség kezelésében használatos. Szelektíven gátolja a hypothalamusban az ösztadiol kötQdését, így a negatív feedback hatást felfüggeszti, aminek a következménye ovariumstimuláció.
Az esetek 70%-ában okoz ovulációt, 30%-ban terhességet. Növeli az ikerszülések számát. Nagy adagban ovariumhypertophia és/vagy cysta képzQdhet.
2. Tamoxifen.
Az ösztradiol kompetetív antagonistája, ER+ emlQkarcinoma kezelésében használjuk.

Méhmotilitásra ható szerek
Két nagy csoportra oszthatjuk ezeket a szereket:
uterotonikumok (oxytocin, ergot-alkaloidok [ergometrin]);
tocolyticumok (²2-izgatók [fenoterol, hexoprenalin]).

1. Oxytocin.
A tágulási szakban csak ritmikus összehúzódást eredményez, míg a placentáris szakban az atóniás vérzés leküzdésére tetanus uterit hoz létre.
A vasopressinhez hasonló hypothalamicus magvakban, a nucleus supraopticusban (NSO) és a nucleus paraventricularisban (NPV) termelQdik, majd a hypophysis hátsó lebenyébe jutva ott raktározódik.
Az oxytocin és a vazopresszin egymással szoros kapcsolatban áll: az egyik felszabadulását serkentQ inger mindig felszabadít valamennyit a másikból is, ráadásul kémiai szerkezetükben is csak 2 AS az eltérés.
Hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott, de az biztos, hogy a méh myocytáiban emeli a kalciumszintet.
Infúzióban adjuk (lassan!). Szülés megindítására 2-3 NE (1-1,5 mg) adható, esetleg megismételve. Az adag kitolási szakban növelhetQ, lepényi szakban atoniás vérzés kezelésére 5-10 NE vagy még több is adható.
Császármetszés esetén közvetlenül a méhizomzatba injektálják.

2. Ergometrin.
Tartós és erQs méhösszehúzódást vált ki, ezért mind a korai, mind a késQi gyermekágyi vérzésekben, továbbá vetélések befejezése után a méh kellQ összehúzódására a leghatékonyabb anyag.
Nem használható szülésmegindítására és fájástevékenységek erQsítésére, mert nem ritmikus összehúzódást okoz.
B/8.
Androgének, anabolikus szteroidok, antiandrogének.
Hipofízis és hipotalamusz hormonok.

Természetes nemi hormonok
A természetes nemi hormonokat és a hasonló hatású félszintetikus vegyületeket négy csoportba osztjuk:
androgének;
ösztrogének;
progesztogének;
gonadotrop hormonok.
A hypothalamusból származó GnRH pulzáló jelleggel 1-4 óránként impulzust ad le a hypophysisnek, amivel a gonadotrop hormonok (FSH, LH) szintézisét serkenti.
A szteroid hormonok a vérben igen kis koncentrációban vannak jelen.

Androgének
Androgén hormonoknak nevezzük azokat a szteroidokat, amelyek a férfiakra jellemzQ másodlagos nemi jelleget hozzák létre (és embrionálisan a férfi nemiszervek kialakulását szabályozzák anyai gonadotropinok hatására). A fiziológiás androgén a tesztoszteron, amelyet a here Leydig-sejtjei termelnek.
A tesztoszteron egy része a prosztatában átalakul a tízszer hatékonyabb dihidrotesztoszteronná.
Az androgén hormonok 19 szénatomos szteroidok;
prekurzorok: androszténdion, dehidroepiandroszteron;
aktív metabolit: 5-±-dehidro-tesztoszteron;
inaktív metabolitok: androsteron, eticholanolon.
Terápiás indikációk:
emlQcarcinoma (antiösztrogén hatás);
oligospermia (tartósan csökkenti a negatív feed-back érzékenységét, majd a terápia abbahagyásakor hirtelen nagy mennyiségben nQ a spermium-szám);
férfi hypogonadizmus.
Mellékhatásként nQkben virilizáció, férfiakban feminizáció (ösztradliometabolit) alakulhat ki. Ezenkívül icterus, tartós használat esetén májadenocarcinoma alakulhat ki.
Kontraindikált adásuk terhességben, prostatacarcinomában és pubertás elQtt (epiphysisfugák korai záródása miatt).
A tesztoszteronnak jelentQps a first-pass metabolizmusa, ezért gyógyszerként nem alkalmazható.
Félszintetikus származékok: nandrolon decanoat, nandrolon fenilpropionat.

Antiandrogének
Ezek a tesztoszteron és dihidrotesztoszteron hatását, illetve receptorhoz való kötQdését gátló vegyületek. Antiandrogén hatása van az ösztrogéneknek is, valószínqleg centrálisan fejti ki a teszteron-termelést gátló hatást.
Klinikai alkalmazásuk prostatacarcinomában jelentQs.
Alkalmazott vegyületek:
ciproteron (receptorkötést gátolja),
flutamid (nem szteroid szerkezet; a receptorkötést gátolja);
finasterid (5±-reduktáz gátló, nem alakul ki a prostatában az aktív metabolit);
spironolacton (androgének bioszintézisét gátolja).

Anabolikus szteroidok
Anabolikus szteroidoknak nevezzük azokat a hormonokat, amelyek pozitív nitrogén-mérleg kialakulásához vezetnek, hatásukra az izomtömeg megnövekszik.
A szervezet természetes anabolikus szteroidja a tesztoszteron. A hormonok hatására fokozódik a szervezetben a fehérjeszintézis, a vizelettel kiválasztott nitrogén, foszfát, kalcium és víz mennyisége csökken.
TestépítQ hatásához elengedhetetlen a megfelelQ fehérjebevitel és kellQ fizikai terhelés.
Az adagolás szempontjából két nagy csoportra oszthatók:
per os hatékony vegyületek;
parenterálisan hatékony vegyületek.
FQbb hatások:
virilizáció;
hossznöbekedés leállása;
nQknél menstruációs zavarok;
férfiaknál libidócsökkenés, impotencia, hypospermia, prostata megnagyobbo-dás;
májkárosodás (per os hatékony 17-alkil-szteroidok mellett leginkább);
intrahepatikus cholstasis;
malignus- és benignus májdaganatok.
immunszupresszió;
kardiovaszkuláris hatások;
só- és vízretenció;
korai arteriosclerosis;
liporotein frakciók arányának rosszirányú befolyásolása;
monoaminok koncentrációjának emelése a KIR-ben;
fokozott elszántság;
fáradtságtqrés;
agresszió.
Felhasználásuk doppingszerként a leggyakoribb, de az osteoporosis kezelésében használatos a norandrostenolon decanoat olajos injekció, mint csontképzés növelésével ható szer.
Ezenkívül Addison-kórban is szóba jönnek, mint szubsztitúciós terápia, de ott is fQleg a szövQdQ osteoporosis miatt.
Hipofízis és hipotalamusz hormonok

1. Növekedési hormon (GH).
A terápiában használatos növekedési hormont rekombináns géntechnikával állítják elQ, szerkezete egyetlen peptidlánc.
Hatását a szomatomedineken keresztül fejti ki, melyek inzulinszerq növekedési faktorok (IGF). Ezek legnagyobb mennyiségben a májban termelQdnek, negatív feedback módon csökkentik a GH termelést.
Fokozza az aminosavak beépülését a szövetekbe, elQsegíti a szervetlen szöveti elemek retencióját, bonyolult anyagcsere hatásai is vannak. Farmakológiai dózisai kezdetben inzulinszerq hatásokat vált ki, majd néhány órán belül ezzel éppen ellentétes hatások jelentkeznek.
Mellékhatásként a diabetest ronthetja, gyermekekben hypothyreosis alakulhat ki, a szintetikus hormonnal kezelt betegek 30%-ban antitestképzQdés figyelhetQ meg.
Terápiás indikációk:
GH-hiányos gyermek;
különbözQ katabolikus állapotok (súlyos égés, malabszorbció, stb.)
Somatropin, Somatrem. (Im, sc injekcióban alkalmazzuk).

2. GHRH, sermolein.
A GH-felszabadulást serkentQ hipotalamusz eredetq hormon.
Kizárólag ez a hatása, diagnosztikus célból a GH-hiányos állapotokban használjuk az eredet tisztázására.

3. Szomatosztatin (GHRIH).
A GH-felszabadulását gátló hipotalamikus eredetq hormon, mely a GI traktusban és a pankreaszban is termelQdik.
Receptorai G-protein jelpályával mqködnek, és valószínqleg intracelluláris tirozin-kinázokat aktiválank. Nem befolyásolják a GH-termelést, de a kiáramlás idQtartamát és amplitúdóját csökkentik. Csökkenti az inzulin- és glukagon kiáramlást is.
Terápiásan adva GI mellékhatások, átmenetileg csökkent glukóztolerancia jelentkezhet.
Indikáció: a szomatosztatin carcionoid szindróma, glucagonoma, súlyos felsQ GI vérzés csillapítása céljából adható, míg a szintetikus octreotid acromegaliában is.

4. Prolaktin.
Nincs hipotalamikus felszabadítást segítQ hormonja, de elQsegíti a felszabadulását a TRH. Negatív hatású hipotalamikus hormonja azonban van: ez a PRIH, amirQl kiderült, hogy maga a dopamin. Jelpályája hasonló a GH-hoz (G-prot, ic. tirozin-kináz).
Hatása a laktáció elQsegítése és fenntartása, túlprodukció esetén galactorrhoea és hypogonadizmus alakul ki. Gátolja a normális menstruációs ciklust és infertilitást eredményez.
A prolaktinhiányt nem tudjuk kezelni, magának a PRL-nak nincs terápiás jelentQsége.
A hyperprolaktinaemia (adenoma) dopamin-agonistákkal kezelhetQ:
bromocryptin
ergot-alkaloidból készült vegyület, ami fQleg az adenohypophysis dopaminreceptorait izgatja, kisebb hatással pedig a hypotalamuszban végzQdQ tuberoinfundibuláris dopaminerg pályán keresztül hat;
terápiásan hyperprolaktinaemia, Parkinson-kór kezelésére, illetve szülés után sz.e. a tejelválasztás leállítására használjuk;
mellékhatásként hányinger, hányás, szédülés, neuropszichiátriai tünetek jelenhetnek meg.
quinagolid
nem ergot-alkaloid, elsQsorban a D2-receptorokon hat;
terápiás indikációja a hyperprolaktinaemia

5. Pajzsmirigy stimuláló hormon (TSH, tireotropin).
Az adenohypophysisben termelQdQ peptid, terápiásan a marha eredetq hormont használjuk, aminek ±-lánca 70%-ban, ²-lánca 90%-ban egyezik a humán hormon szerkezetével.
A pajzsmirigyben a hormonszintézis minden lépését serkenti, szintézise a pajzsmirigyhormonok vérbeli koncentrációjától függ.
Diagnosztikai célból a hypothyreosis primer, secunder vagy tercier voltának elkülönítésére alkalmazzák.
Terápiásan jód-izotóp kezelés elQtt metastatikus pajzsmirigycarcinomában, amikor is elQsegíti a daganatos sejtek 131J-felvételét 3-7 napos elQkezelés hatására.

6. Tireotropin-felszabadító hormon (TRH).
FQleg a hipotalamuszban, de a KIR más területein is termelQdik. Valószínqleg neurotranszmitter.
Fiziológiásan pulzatilis és cirkadián ritmus jellemzi a felszabadulását. Fokozza a kiáramlást a hideg, nQhet pszichotikus állapotban, míg gátolja a stressz, a pajzsmirigyhormonok, glukokortikoidok és a szomatosztatin.
Mellékhatásként vizelési inger, fémes szájíz, átmeneti vérnyomásemelkedés jelenhet meg.
Diagnosztikai célból alkalmazzák pajzsmirigy dysfunkciók eredetének tisztázásában. Újabb eredmények szerint nagy dózisban segíti a részleges gerincvelQi laesiók gyógyulását.

7. Adenokortikotrop hormon (ACTH).
Egyláncú polipeptid. Funkciója a mellékvesekéreg glukokortikoid-szintézisének (kortizol) fokozása.
Legkomolyabb mellékhatása a fehérjetermészete miatt az allergizálás, emellett só- és vízretenciót okoz. A szintetikus tetracosactid esetében az allergiás reakció veszélye kisebb. Tartós alkalmazás esetén természetesen kortizol-hatásokkal kell számolni.
Diagnosztikus céllal a mellékvesekéreg mqködésének vizsgálatára használjuk. Terápiás céllal minden szóba jöhet, ami a glukokortikoidok alkalmazását is indokolja. Különleges indikációs területe a BNS-epilepsia.

8. Kortikotropin-felszabadító hormon (CRH).
Hipotalamusz eredetq hormon, az ACTH-felszabadulását serkenti. Tekintettel arra, hogy az ACTH közös prekurzorból származik az ±-MSH-val (POMC) ezért közvetett úton melanocyta-stimuláló hatása is van, illetve ²-endorfinok szintézisét is fokozza.
A hypothalamus-hypophysis-mellékvese-rendszer (HPAA) mqködése erQs centrális irányítás alatt áll. Aktivitásának fokozódása állhat különbözQ fertQzések, malignus daganatok, csökkent válaszkészsége pedig autoimmun betegségek kialakulásának hátterében.
Cirkadián ritmus jellemzi a termelQdést, így a rendszer végpontján álló kortizol-szint a kora reggeli órákban a legmagasabb, napközben csökken, a minimumot éjféltájban éri el.
Kizárólag diagnosztikus céllal alkalmazzák a Cushing-kór és a fokozott ACTH-termelés elkülönítésére.
Farmakológia és Farmakoterápia
_________________________________________________________________________________

Hasonló témájú dokumentumok

Egyelőre még egyetlen hasonló témájú file sincs feltöltve a rendszerbe

A mások által feltöltött dokumentumokat értékelheted. Ha úgy ítéled meg, hogy a vizsgára való felkészülés szempontjából hasznos volt egy dokumentum, akkor adj rá sokcsillagos értékelést.
Ha hibákat tartalmaz, vagy egyéb probléma van vele, akkor keveset.
A dokumentumok sorrendje az értékelések alapján adódik. Ami fentebb van a listában, azt hasznosabbnak ítélték társaid. Az új dokumentumok pedig (értékelések hiányában) szintén a lista tetején kezdenek.

Hozzászólások

Ha észrevételed van egy dokumentummal kapcsolatban (például hibát találtál benne), akkor a Hozzászólások részben jelezheted. Az olyan jellegű kérdéseket mint pl.: A 2. feladat 4. sorából milyen átalakítással jutottunk az 5. sorban szereplő képlethez? - szintén ide érdemes írni

Egy tipp az oldalhoz! - Szavazz a feltöltött dokumentumokra az alapján, hogy mennyire volt számodra használható vagy épp használhatatlan (mondjuk azért, mert tele van hibával). A dokumentumok a szavazataitok alapján sorrendeződnek így hosszútávon a legjobb pontokat kapó dokumentumok lesznek a lista elején. Csak a saját szakod dokumentumaira szavazhatsz.

03.04/2 1. félév ábris adatbiztonság állatrendszertan ápolástan architekturak áteresz bibó biotechnológia biotermék dosztojevszkij filmtörténet fogyasztás genetika halász gábor jogfosztás jogi alaptan jogszabályok juhász kéregedzés kiselőadás kormány környezetvédelmi mikrobiológia kőzetlemezek közoktatási rendszerek kurzusleírás lineáris makroökonómia marketing tétel mills mit tudtak a régiek művelődéstörténet német felvilágosodás növény növénytan opkut pénzpiac számvitel i szocializáció szociálpolitika talajtan társadalombiztosítás tartalékidő vállalat gazdaságtan védett területek villamos gépek vízép xls vorlesung white